[1,2,4]-三唑二环腺苷A*受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及具有结构式（Ⅰ）的化合物，其中ｎ为０、１、２或３；Ａ为Ｃ（Ｒ↑［１］）或Ｎ；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１ａ］为Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、ＣＮ或－ＣＦ↓［３］；Ｘ为－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＳＯ↓［０－２］－或任意取代亚甲基、亚氨基、亚芳基或杂芳二基；Ｙ为－Ｏ－、－ＳＯ↓［０－２］－或任意取代亚芳基、杂芳二基或含氮杂环烷基或有条件地为键；Ｒ为任意取代芳基或杂芳基；以及Ｒ↑［２］为任意取代芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或Ｒ↑［２］－Ｙ为稠合哌啶基、取代哌嗪基或取代哌啶基。本发明专利技术也涉及将本发明专利技术化合物单独或与治疗帕金森氏症的其它试剂结合用于治疗帕金森氏症的用途，含有它们的药物组合物以及包含组合物成分的药盒。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
[1,2,4]－三唑二环腺苷a的制作方法背景本专利技术涉及取代[1，2，4]-三唑二环腺苷A2a受体拮抗剂，所述化合物用于治疗中枢神经系统疾病，特别是帕金森氏症的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。腺苷是公知的许多生理学机能的内在调节因子。在心血管系统中，腺苷是一种强血管舒张剂和心脏抑制剂。在中枢神经系统中，腺苷可诱导镇静止痛、抗焦虑和抗癫痫作用。在呼吸系统中，腺苷可诱导支气管缩小。在肾脏系统中，其具有两个阶段的作用，即在低浓度时可诱导血管收缩，而在高剂量时可诱导血管舒张。腺苷在脂肪细胞中可用作脂解抑制剂，在血小板中可用作抗凝聚剂。腺苷作用是通过与不同膜特定受体的相互作用而引起的，所述受体属于与G蛋白偶联的受体族系。生化和药理研究及分子生物学的进展可以鉴别至少四种腺苷小类A1、A2a、A2b和A3。A1和A3具有高亲合力，可抑制酶转化为腺苷酸环酶的活性；A2a和A2b具有低亲合力，可激发相同酶的活性。人们也可鉴别能够作为拮抗剂与A1、A2a、A2b和A3受体发生相互作用的腺苷类似物。A2a受体的选择性拮抗剂具有药物作用，理由是其可降低所述作用的水平。在中枢神经系统中，A2a拮抗剂可具有抗抑郁剂性能，可刺激认知功能。再者，数据已经表明，A2受体以高强度存在于基础神经中枢中，这对于控制运动是非常重要的。因此，A2拮抗剂可改善由神经退化疾病(如帕金森氏症)、老年痴呆(如阿尔茨海姆综合症)和器官血统精神病引起的神经系统损伤。一些与黄嘌呤相关的化合物被发现可用作A1受体选择性拮抗剂，黄嘌呤和非黄嘌呤化合物被发现具有高A2a亲合力，具有不同程度的A2a与A1选择性。一些咪唑和吡唑取代的三唑嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂先前已经公开，如公开在WO 95/01356、WO 97/05138和WO 98/52568中。某些吡唑取代的三唑嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂公开在2001年5月24申请的US 09/207,143中。某些咪唑取代的三唑嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂公开在2001年10月15日申请的临时申请60/329,567中。US5,565,460公开了一些用作抗忧郁剂的三唑并三嗪；EP0976753和WO99/43678公开了一些用作腺苷A2a受体拮抗剂的三唑并嘧啶；以及WO01/17999公开了一些用作腺苷A2a受体拮抗剂的三唑并吡啶。专利技术概要本专利技术涉及结构式I表示的化合或其可药用盐， 其中A为C(R1)或N；R1和R1a独立地选自H、(C1-C6)烷基、卤素、CN和-CF3；Y为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、R5-杂芳二基、R5-亚芳基或 p和q独立地为2～3；Q和Q′独立地选自和 条件是至少Q和Q′之一为 R为R5-芳基、R5-杂芳基、R6-(C2-C6)链烯基或R6-(C2-C6)炔基；R2为R5-芳基、R5-杂芳基、R5-芳基(C1-C6)烷基或R5-杂芳基(C1-C6)烷基；或R2-Y为 U、V和W独立地选自N和CR1，条件是至少U、V和W之一为CR1；n为1、2或3；以及(a)A为C(R1)，X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、R4-亚芳基、R4-杂芳二基或-N(R9)-；或A为C(R1)，Y为键，X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、R4-亚芳基、-N(R9)-或R4-杂芳二基，条件是当X为-N(R9)-或R4-杂芳二基时，R2不是苯基或苯基-(C1-C6)烷基；或(b)A为N，X为-N(R9)-，Y为R5-亚芳基及R2为 或n为2或3；以及(c)A为N，X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R9)-、R4-亚芳基或R4-杂芳二基；或A为N，Y为键，X为-C(O)-、-N(R9)-、R4-亚芳基或R4-杂芳二基；或A为N，Y为-N(R9a)-、-C(O)N(R9a)-或-O-(CH2)2-N(R9a)-，X为-N(R9)-；或A为N，X为-N(R9)-，Y和R2一起为 或n为0；以及(d)A为N，Y为键，X为-N(R9)-，R2为 或 或(e)A为N，X为-N(R9)-，Y和R2一起为 其中Z为-C(O)-CH2-、-C(O)-CH(C1-C6烷基)-、-CH2-CH(C1-C6烷基)-或-CH(C1-C6烷基)-CH2-；R3和R3a独立地选自H、-OH、C1-C6烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基和二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基；R4为选自H、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、-CF3和-CN的1至3个取代基；R5为选自H、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、-CF3和-CN、-NH2、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷醇基氨基、(C1-C6)烷磺酰氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、R6-(C2-C6)链烯基、R6-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基-C(O)-氨基或杂环烷基(C1-C6)烷基的1至3个取代基；R6为选自H、-OH、(C1-C6)烷氧基和卤素的1至3个取代基；R7和R7a独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、R8-芳基和R8-杂芳基，或相同碳上的R7和R7a取代基可形成＝O；R8为独立地选自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、-CF3和-CN的1至3个取代基；R9和R9a独立地选自H、(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基(C2-C6)烷基、二(C1-C6)烷氨基(C2-C6)烷基、卤素-(C3-C6)链烯基、CF3-(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基；以及R10为H、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、R5-芳基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(R5-芳基)或R5-芳基-(C1-C6)烷基。本专利技术另一方面涉及包含于可药用载体中的治疗有效量的至少一种式I化合物的药物组合物。本专利技术再一方面涉及治疗中枢神经系统疾病，如忧郁症，认知疾病和神经退化疾病，如帕金森氏症、老年痴呆和器官血统精神病，或中风的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物服用至少一种式I化合物。特别地，本专利技术涉及治疗帕金森氏症的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物服用至少一种式I化合物。本专利技术再另一方面涉及利用至少一种式I化合物与一种或多种用于治疗帕金森氏症的药剂组合治疗帕金森氏症的方法，所述治疗帕金森氏症的药剂如多巴胺、多巴胺能激动剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下述结构式表示的化合物或其可药用盐，＊＊＊Ⅰ其中：Ａ为Ｃ（Ｒ↑［１］）或Ｎ；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１ａ］独立地选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、ＣＮ和－ＣＦ↓［３］；Ｙ为－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、Ｒ↑［５］－杂芳二基、Ｒ↑［５］－亚芳基或＊＊＊；ｐ和ｑ独立地为２～３；Ｑ和Ｑ′独立地选自＊＊＊条件是至少Ｑ和Ｑ′之一为＊＊＊；Ｒ为Ｒ↑［５］－芳基、Ｒ↑［５］－杂芳基、Ｒ↑［６］－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基或Ｒ↑［６］－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基；Ｒ↑［２］为Ｒ↑［５］－芳基、Ｒ↑［５］－杂芳基、Ｒ↑［５］－芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或Ｒ↑［５］－杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；或Ｒ↑［２］－Ｙ为＊＊＊；Ｕ、Ｖ和Ｗ独立地选自Ｎ和ＣＲ↑［１］，条件是至少Ｕ、Ｖ和Ｗ之一为ＣＲ↑［１］；ｎ为１、２或３；以及（ａ）Ａ为Ｃ（Ｒ↑［１］），Ｘ为－Ｃ（Ｒ↑［３］）（Ｒ↑［３ａ］）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、Ｒ↑［４］－亚芳基、Ｒ↑［４］－杂芳二基或－Ｎ（Ｒ↑［９］）－；或Ａ为Ｃ（Ｒ↑［１］），Ｙ为键，Ｘ为－Ｃ（Ｒ↑［３］）（Ｒ↑［３ａ］）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、Ｒ↑［４］－亚芳基、－Ｎ（Ｒ↑［９］）－或Ｒ↑［４］－杂芳二基，条件是当Ｘ为－Ｎ（Ｒ↑［９］）－或Ｒ↑［４］－杂芳二基时，Ｒ↑［２］不是苯基或苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；或（ｂ）Ａ为Ｎ，Ｘ为－Ｎ（Ｒ↑［９］）－，Ｙ为Ｒ↑［５］－亚芳基及Ｒ↑［２］为＊＊＊；或ｎ为２或３；以及（ｃ）Ａ为Ｎ，Ｘ为－Ｃ（Ｒ↑［３］）（Ｒ↑［３ａ］）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－Ｎ（Ｒ↑［９］）－、Ｒ↑［４］－亚芳基或Ｒ↑［４］－杂芳二基；或Ａ为Ｎ，Ｙ为键，Ｘ为－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ↑［９］）－、Ｒ↑［４］－亚芳基或Ｒ↑［４］－杂芳二基；或Ａ为Ｎ，Ｙ为－Ｎ（Ｒ↑［９ａ］）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９ａ］）－或－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［９ａ］）－，Ｘ为－Ｎ（Ｒ↑［９］）－；或Ａ为Ｎ，Ｘ为－Ｎ（Ｒ↑［９］）－，Ｙ和Ｒ↑［２］一起为　＊＊＊；或ｎ为０；以及（ｄ）Ａ为Ｎ，Ｙ为键，Ｘ为－Ｎ（Ｒ↑［９］）－，Ｒ↑［２］为＊＊＊或（ｅ）Ａ为Ｎ，Ｘ为－Ｎ（Ｒ↑［９］）－，Ｙ和Ｒ↑［２］一起为＊＊＊，其中Ｚ为－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ↓［２］－、－...

【技术特征摘要】
US 2001-11-30 60/334,3851.由下述结构式表示的化合物或其可药用盐， 其中A为C(R1)或N；R1和R1a独立地选自H、(C1-C6)烷基、卤素、CN和-CF3；Y为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、R5-杂芳二基、R5-亚芳基或 p和q独立地为2～3；Q和Q′独立地选自 和 条件是至少Q和Q′之一为 R为R5-芳基、R5-杂芳基、R6-(C2-C6)链烯基或R6-(C2-C6)炔基；R2为R5-芳基、R5-杂芳基、R5-芳基(C1-C6)烷基或R5-杂芳基(C1-C6)烷基；或R2-Y为 U、V和W独立地选自N和CR1，条件是至少U、V和W之一为CR1；n为1、2或3；以及(a)A为C(R1)，X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、R4-亚芳基、R4-杂芳二基或-N(R9)-；或A为C(R1)，Y为键，X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、R4-亚芳基、-N(R9)-或R4-杂芳二基，条件是当X为-N(R9)-或R4-杂芳二基时，R2不是苯基或苯基-(C1-C6)烷基；或(b)A为N，X为-N(R9)-，Y为R5-亚芳基及R2为 或n为2或3；以及(c)A为N，X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R9)-、R4-亚芳基或R4-杂芳二基；或A为N，Y为键，X为-C(O)-、-N(R9)-、R4-亚芳基或R4-杂芳二基；或A为N，Y为-N(R9a)-、-C(O)N(R9a)-或-O-(CH2)2-N(R9a)-，X为-N(R9)-；或A为N，X为-N(R9)-，Y和R2一起为 或n为0；以及(d)A为N，Y为键，X为-N(R9)-，R2为 或 或(e)A为N，X为-N(R9)-，Y和R2一起为 其中Z为-C(O)-CH2-、-C(O)-CH(C1-C6烷基)-、-CH2-CH(C1-C6烷基)-或-CH(C1-C6烷基)-CH2-；R3和R3a独立地选自H、-OH、C1-C6烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基和二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基；R4为选自H、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、-CF3和-CN的1至3个取代基；R5为选自H、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、-CF3和-CN、-NH2、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：BR纽斯塔德特，H刘，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]