加替沙星的新晶型制造技术

提供了加替沙星的新晶型，命名为晶型Ｌ，Ｍ，Ｐ，Ｑ，Ｓ，和Ｔ１，以及其制备方法。还提供了将本发明专利技术的加替沙星的新晶型转化为加替沙星的其它晶型的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通常被称为加替沙星的(±)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的新型多晶型物和假多晶型物。相关申请本申请要求以下美国临时专利申请提交日的优先权60/401,672；60/402,749；和60/409,860。
技术介绍
加替沙星，被称为(±)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，具有以下结构 加替沙星，一种杀菌剂，由Bristol-Myers Squibb以商品名Tequin销售，可得到的Tequin为200和400mg剂量，呈管瓶药水或片剂形式，可以注射或口服。许多药学活性的有机化合物都可以在一种以上类型的分子中结晶，包含有一种以上类型的内部晶格。也就是说，化合物以不同的晶型结晶出来。所得的相应的晶体结构(晶型)可以具有，例如，不同的晶胞。这种化学结构相同但是内部结构不同的现象，被称为多型现象，而具有不同分子结构的物种则被称为多晶型物。许多药理学活性的有机化合物也都可以以晶型的形式结晶出来，以致于使第二种外来的分子，尤其是溶剂分子，有规则地引入到主要药理学活性化合物的晶体结构中。这一现象有时被称为假多型现象，所得的结构被称为假多晶型物。当第二种分子是溶剂分子时，假多晶型物可以称为溶剂化物。但是，通常不可能预测，一种特定的有机化合物是否将形成不同的晶型，更不用说预测晶型本身的结构和性能了。药学上有用的化合物的新晶型的发现为改进药品的性能特征提供了一个机会。它增加了制剂科学家可获得的用于设计，例如，具有靶向释放特征或其它希望特性的药物的药物剂型的物质目录。当由于发现有用化合物的新的多晶型物或假多晶型物而使这一目录得以增加时，这很显然是有益的。对于多晶型物和多晶型物的药物应用的全面综述，参见G.M.Wall，Pharm Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J.Pharm.Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，所有这些均在此引入作为参考。通过控制获得固态化合物的条件，可能会影响晶型。可以使一种多晶型物不同于另一种多晶型物的固态物理性能包括，例如，磨碎了的固体的流动性。不同的晶型可以具有或多或少的吸湿性。粉末形式的化合物对大气湿度的吸收可能会阻碍其流动性。流动性影响该物质在加工成药物的过程中操作的容易程度。当粉末化合物颗粒不容易彼此呈流动状态时，制剂专业人员在开发片剂或胶囊剂配方时，必须考虑可能需要使用助流剂，如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸三钙。可以使一种多晶型物或假多晶型物不同于另一种多晶型物或假多晶型物的药物化合物的另一个重要的固态性能是其在水介质如胃液中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度可能具有治疗后果，因为它影响着口服施用的活性成分可以到达患者血液中的速率上限。在配制浆液、酏剂及其它液体药物时，也要考虑溶解速度。化合物的固态形式也可能影响其在压实方面的性能及其储存稳定性。这些实际的物理性能受到表征物质特定的多晶型或假多晶型的形态、取向、和晶胞中分子堆积的影响。多晶型物可以具有不同于无定形物质或另一种多晶型物的热力学特性。热力学特性可用于区分不同的多晶型物或假多晶型物。可用于区分多晶型物和假多晶型物的热力学特性，在实验室中可以通过诸如毛细管熔点、热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、和差示热分析(DTA)的方法测定。特定的晶型也可以具有截然不同的光谱性能，它们可以通过，例如固态13C核磁共振谱和红外线(IR)光谱检测。在晶型是溶剂化物的情况下，由于存在第二种外来的分子产生的吸收或谐振，尤其可用这种方法。(±)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，通常被称为加替沙星，是用于口服或静脉内给药的合成的广谱抗菌剂。美国专利5,880,283(′283专利)公开了加替沙星的吸湿性半水合物形式。其中提到，该半水合物(假多晶型物)能很容易地在加替沙星从含水有机溶剂中结晶时形成。据报道，该半水合物在用于制造固体口服剂型如片剂时存在缺陷。该专利还公开了加替沙星的新的假多晶型物，倍半水合物，并提供了这一物质的热分析和X射线衍射数据。据报道，倍半水合物不太吸湿，并且在制造过程中更稳定。美国专利6,413,969公开了至少12种不同的加替沙星的多晶型物或假多晶型物，并公开了其中至少10种的X射线粉末衍射图。六水合物、五水合物和倍半水合物是直接用水溶剂结晶得到的。其他的晶型是用熔融相结晶或者通过固-固相转化得到的。根据美国专利6,413,969的公开内容，五水合物形式是热力学最稳定的形式，在室温下具有最低的水溶性。在该申请中给出了鉴别出的这十二种晶型之间的相互关系。专利技术概述一方面，本专利技术涉及加替沙星的一种晶型，命名为晶型L，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为17.2±0.2度处。另一方面，本专利技术涉及一种制备加替沙星的晶型L的方法，其包括如下步骤在至少约70℃的温度下，提供处于基本上由甲醇和水的混合物组成的溶剂中的加替沙星溶液，其中水的体积百分数为约5体积％-约15体积％，尤其是约10体积％；将溶液冷却到环境温度，之后冷却到约0℃-约10℃，尤其是约5℃的温度下，得到悬浮液；将固体从悬浮液中分离出来；将分离出来的固体在约40℃-约70℃，尤其是约55℃的温度下干燥，得到加替沙星的L晶型。另一方面，本专利技术涉及加替沙星的一种晶型，命名为晶型M，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为8.8，14.1，17.6，18.2，22.0，和22.6±0.2度处。另一方面，本专利技术涉及一种制备加替沙星的晶型M的方法，其包括如下步骤将加替沙星在乙醇中浆化，其中浆化的加替沙星选自晶型T1RP、T1、和其混合物；将固体从浆液中分离出来；并在环境温度和压力下将分离出来的固体干燥，得到加替沙星的这一晶型。再一方面，本专利技术涉及加替沙星的一种晶型，命名为晶型P，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为11.1，11.7，12.5和23.0±0.2度处。另一方面，本专利技术涉及一种制备加替沙星的晶型P的方法，其包括如下步骤在至少约75℃的温度下，提供处于基本上由乙醇和水的混合物组成的溶剂中的加替沙星溶液，其中混合物中乙醇的体积百分数为至少约95体积％，尤其是约99体积％；将溶液冷却到环境温度，之后冷却到约0℃-约10℃，尤其是约5℃的温度下，从而得到一种悬浮液；由该悬浮液分离出加替沙星的这一晶型。在另一个实施方案中，本专利技术涉及加替沙星的一种晶型，命名为晶型Q，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为6.8，7.1，11.1，15.5，和17.4±0.2度处。另一方面，本专利技术涉及一种制备加替沙星的晶型Q的方法，其包括如下步骤在回流下，提供处于基本上由乙腈和水的混合物组成的溶剂中的加替沙星溶液，其中混合物中水的体积百分数大约为2体积％；将溶液冷却到环境温度，之后冷却到约0℃-约10℃，尤其是约5℃的温度下，从而得到一种悬浮液；将固体从悬浮液中分离出来；在大约50℃和约10-约400毫米汞柱的压力下干燥分离出来的固体，得到加替本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种加替沙星的晶型，其特征在于其Ｘ射线反射在２θ角大约为１７．２±０．２度处。

【技术特征摘要】
US 2002-8-6 60/401,672;US 2002-8-12 60/402,7491.一种加替沙星的晶型，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为17.2±0.2度处。2.权利要求1的加替沙星的晶型，其具有基本上如图1所示的X射线衍射图。3.制备权利要求1的结晶状加替沙星的方法，其包括以下步骤a)在至少约70℃的温度下，提供处于基本上由甲醇和水的混合物组成的溶剂中的加替沙星溶液，其中水的体积百分数为约5体积％-约15体积％；b)将溶液冷却，得到一种悬浮液；c)将固体从悬浮液中分离出来；和d)将分离出来的固体在约40℃-约70℃的温度下干燥，得到加替沙星的这一晶型。4.权利要求3的方法，其中溶液被冷却到环境温度下，之后被冷却到约0℃-约10℃的温度下。5.权利要求3的方法，其中溶剂中水的体积百分数为约10体积％。6.权利要求3的方法，其中收集的固体在约55℃的温度下干燥。7.一种加替沙星的晶型，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为8.8，14.1，17.6，18.2，22.0，和22.6±0.2度处。8.权利要求7的加替沙星的晶型，其具有基本上如图2所示的X射线衍射图。9.制备权利要求10的加替沙星晶型的方法，其包括以下步骤a)将加替沙星在乙醇中浆化，其中浆化的加替沙星选自晶型T1RP、T1、和其混合物；b)将固体从浆液中分离出来；和c)在环境温度和压力下将分离出来的固体干燥，得到加替沙星的这一晶型。10.一种加替沙星的晶型，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为11.1，11.7，12.5和23.0±0.2度处。11.权利要求10的加替沙星的晶型，其具有基本上如图3所示的X射线衍射图。12.制备权利要求10的加替沙星晶型的方法，其包括以下步骤a)在至少约75℃的温度下，提供处于基本上由乙醇和水的混合物组成的溶剂中的加替沙星溶液，其中混合物中乙醇的体积百分数为至少约95体积％；b)将溶液冷却，从而得到一种悬浮液；和c)由该悬浮液分离出加替沙星的这一晶型。13.权利要求12的方法，其中溶液被冷却到环境温度下，之后被冷却到约0℃-约10℃的温度下。14.权利要求12的方法，其中溶剂中水的体积百分比为约1体积％。15.加替沙星的一种晶型，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为6.8，7.1，11.1，15.5，和17.4±0.2度处。16.权利要求15的加替沙星的晶型，其具有基本上如图4所示的X射线衍射图。17.制备权利要求15的加替沙星晶型的方法，其包括以下步骤a)在回流下，提供处于基本上由乙腈和水的混合物组成的溶剂中的加替沙星溶液，其中混合物中水的体积百分数大约为2体积％；b)...

【专利技术属性】
技术研发人员：V尼达姆希尔德谢姆，S维泽尔，G斯特林鲍姆，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]