取代的羟吲哚磺酰胺类广谱HIV蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）的化合物及其Ｎ－氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［８］各自为氢、任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［２］；Ｒ↓［１］也可以为式（Ｒ↓［１１ａ］Ｒ↓［１１ｂ］）ＮＣ（Ｒ↓［１０ａ］Ｒ↓［１０ｂ］）ＣＲ↓［９］－的基团；ｔ为０、１或２；Ｒ↓［２］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｌ为－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ↓［８］－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ↓［８］－Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－、－ＮＲ↓［８］－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］；Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－４］烷基或芳基Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［４］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基ＯＣ（＝Ｏ）、羧基、氨基Ｃ（＝Ｏ）、单或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基或任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基；式（Ⅱ）为式（Ⅲ）或式（Ⅳ）；Ｒ↓［５ａ］和Ｒ↓［５ｂ］为Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基或Ｃ↓［１－６］烷基，任选在一个或多个原子上被取代；Ｒ↓［５ａ］和Ｒ↓［５ｂ］也可为氢、芳基、Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［２］；Ｒ↓［６］为氢或任选在一个或多个碳原子上被取代的Ｃ↓［１－６］烷基。本发明专利技术还涉及这些化合物作为广谱ＨＩＶ蛋白酶抑制剂的用途、制备它们的方法以及包含它们的药用组合物和诊断试剂盒。本发明专利技术还涉及它们与另一种抗逆转录病毒药物的联合以及它们在试验中作为参照化合物或试剂的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
取代的羟吲哚磺酰胺类广谱hiv蛋白酶抑制剂的制作方法本申请要求2002年8月14日提交的EP申请EP 02078384.1的优先权，其表达内容通过引用结合到本文中。本专利技术涉及取代的羟吲哚磺酰胺类化合物、它们作为广谱HIV蛋白酶抑制剂的用途、制备它们的方法以及包含它们的药用组合物和诊断试剂盒。本专利技术还涉及本专利技术的取代的羟吲哚磺酰胺类化合物与其它抗逆转录病毒药物的联合。本专利技术还涉及它们在试验中作为参照化合物或试剂的用途。已知导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病毒有不同的命名，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或淋巴结病相关病毒(LAV)或AIDS相关病毒(ARV)或人免疫缺陷病毒(HIV)。迄今为止，已确定了两个不同的家族，即HIV-1和HIV-2。在下文中，一般用HIV表示这些病毒。逆转录病毒生命周期中重要途径之一是天冬氨酸蛋白酶加工多蛋白前体。例如HIV蛋白酶加工HIV病毒的gag-pol蛋白。需要天冬氨酸蛋白酶正确加工多蛋白前体以装配感染的病毒体，因此使得天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒疗法的有吸引力的靶。特别对于HIV治疗，HIV蛋白酶是有吸引力的靶。HIV蛋白酶抑制剂(PIs)通常与其它抗HIV化合物联合给予AIDS患者，所述化合物例如有核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)或其它蛋白酶抑制剂。尽管这些抗逆转录病毒药物非常有效，但它们有一个共同的局限，即HIV病毒中的定向酶能以突变这种方式使已知药物疗效降低，或甚至使药物对这些突变HIV病毒无效。或换句话说，HIV病毒导致对已有药物产生不断增加的抗药性。逆转录病毒且特别是HIV病毒对抑制剂的抗药是治疗失败的主要原因。例如接受抗HIV联合治疗的半数患者对治疗完全无反应，主要因为病毒对使用的一种或多种药物抗药。此外，已证明新近感染的个体携带抗药病毒，导致严重限制了这些原-药(drug-naive)患者的治疗选择。在2003年7月在巴黎召开的国际AIDS大会上，研究人员发布了迄今为止对AIDS药物抗药性的最大规模研究，发现在欧洲占所有新近感染人群的约10％有抗药株。在旧金山的高风险城市中心进行了确定抗药分布的较小规模的试验。该试验表明最高抗药水平为27％。因此，本领域需要新的逆转录病毒治疗化合物，更具体地说需要AIDS治疗化合物。本领域特别急需不仅对野生型HIV病毒有活性，而且对越来越更普遍的抗药性HIV病毒有活性的化合物。通常以联合治疗方案给药的已知抗逆转录病毒药物最终会导致上述抗药性。这经常迫使医师提高活性药物的血浆水平以使所述抗逆转录病毒药物对突变的HIV病毒恢复疗效。其结果是大大加大不必要的药物负担。提高血浆水平还可导致对规定治疗的不依从风险增加。因此，对于抗宽范围的突变型HIV株来说，不但具有证明对很多种HIV突变体有活性的化合物很重要，而且抗突变型HIV病毒活性与抗野生型HIV病毒活性的比率(又定义为交叉抗药(foldresistance)或FR)基本上或根本无差异也很重要。这样，患者可按相同联合治疗方案持续更长时间，因为突变型HIV病毒对活性成分敏感的机会将会增加。寻找具有对野生型和多种突变体具有高活性的化合物也重要，因为如果治疗水平保持在最低水平，可以减轻药物负担。减轻药物负担的另一个方法是寻找具有良好生物利用度的抗HIV化合物，即良好的药代动力学和代谢曲线，致使日剂量最小化，结果是服用的药丸数也减少。抗HIV化合物的另一个有利特征是抑制剂的血浆蛋白结合最少或甚至不影响其效能。因此，对能够抗广谱突变型HIV病毒且没有交叉抗药差异的蛋白酶抑制剂有很大的医学需求。具有良好生物利用度并且其血浆蛋白结合基本或根本不影响其效能的那些蛋白酶抑制剂具有额外的优势。迄今为止，有几种蛋白酶抑制剂已上市或正处于开发阶段。一种特殊的母核结构(如下所示)已在以下多种文献中公开例如WO95/06030、WO 96/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465和WO 97/18205。其中公开的化合物描述为逆转录病毒蛋白酶抑制剂。 WO 99/67254公开了能够抑制多元抗药性逆转录病毒蛋白酶的4-取代的苯基磺酰胺类化合物。 本专利技术取代的羟吲哚磺酰胺类化合物发现具有有利的药理学特征。它们不仅对野生型HIV病毒有活性，而且还显示对已知蛋白酶抑制剂抗药的各种突变型HIV病毒有广谱活性。本专利技术涉及具有下式的取代的羟吲哚蛋白酶抑制剂及其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯和代谢物， 其中R1和R8各自独立为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3- 7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；R1也可为下式的基团 其中R9、R10a和R10b各自独立为氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或任选被以下基团取代的C1-4烷基芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被各自独立选自以下的取代基单或二取代的氨基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3- 7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；其中R9、R10a和与其连接的碳原子可形成C3-7环烷基；当L为-O-C1-6亚烷基-C(＝O)-或-NR8-C1-6亚烷基-C(＝O)-时，则R9可为氧代基；R11a为氢、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、任选单或二取代的氨基羰基、任选单或二取代的氨基C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、芳氧基羰基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳氧基羰基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3- 7环烷基C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基羰基氧基、羧基C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氧基、芳基C1-4烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、Het1羰基、Het1羰基氧基、Het1C1-4烷氧基羰基、Het2羰基氧基、Het2C1-4烷基羰基氧基、Het2C1-4烷氧基羰基氧基或任选被以下基团取代的C1-4烷基芳基、芳氧基、Het2或羟基；其中氨基上的取代基各自独立选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；R11b为氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或任选被以下基团取代的C1-4烷基卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被各自独立选自以下的取代基单或二取代的氨基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；其中R11b可通过磺酰基与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物及其Ｎ－氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯或代谢物，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［８］各自独立为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［１］Ｃ↓［１－６］烷基、Ｈｅｔ↑［２］、Ｈｅｔ↑［２］Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｒ↓［１］也可为下式的基团　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　其中　　　　Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０ａ］和Ｒ↓［１０ｂ］各自独立为氢、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基羰基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基或任选被以下基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基：芳基、Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［２］、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基羰基、氨基磺酰基、Ｃ↓［１－４］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］、羟基、氰基、卤素或任选被各自独立选自以下的取代基单取代或二取代的氨基：Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［２］、Ｈｅｔ↑［１］Ｃ↓［１－４］烷基和Ｈｅｔ↑［２］Ｃ↓［１－４］烷基；其中Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０ａ］和它们连接的碳原子也可形成Ｃ↓［３－７］环烷基；当Ｌ为－Ｏ－Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｃ（＝Ｏ）－或－ＮＲ↓［８］－Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｃ（＝Ｏ）－时，则Ｒ↓［９］可为氧代基；　　　　Ｒ↓［１１ａ］为氢、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、任选单取代或二取代的氨基羰基、任选单取代或二取代的氨基Ｃ↓［１－４］烷基羰基氧基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、芳氧基羰基、Ｈｅｔ↑［１］氧基羰基、Ｈｅｔ↑［２］氧基羰基、芳氧基羰基Ｃ↓［１－４］烷基、芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－４］烷基羰基、Ｃ↓［３－７］环烷基羰基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、Ｃ↓［３－７］环烷基羰基氧基、羧基Ｃ↓［１－４］烷基羰基氧基、Ｃ↓［１－４］烷基羰基氧基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、Ｈｅｔ↑［１］羰基、Ｈｅｔ↑［１］羰基氧基、Ｈｅｔ↑［１］Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、Ｈｅｔ↑［...

【技术特征摘要】
EP 2002-8-14 02078384.11.一种下式化合物及其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯或代谢物， 其中R1和R8各自独立为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；R1也可为下式的基团 其中R9、R10a和R10b各自独立为氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或任选被以下基团取代的C1-6烷基芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被各自独立选自以下的取代基单取代或二取代的氨基C1-6烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；其中R9、R10a和它们连接的碳原子也可形成C3-7环烷基；当L为-O-C1-6亚烷基-C(＝O)-或-NR8-C1-6亚烷基-C(＝O)-时，则R9可为氧代基；R11a为氢、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、任选单取代或二取代的氨基羰基、任选单取代或二取代的氨基C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、芳氧基羰基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳氧基羰基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基羰基氧基、羧基C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氧基、芳基C1-4烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、Het1羰基、Het1羰基氧基、Het1C1-4烷氧基羰基、Het2羰基氧基、Het2C1-4烷基羰基氧基、Het2C1-4烷氧基羰基氧基或任选被以下基团取代的C1-6烷基芳基、芳氧基、Het2或羟基；其中氨基上的取代基各自独立选自C1-6烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7-环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；R11b为氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或任选被以下基团取代的C1-6烷基卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被各自独立选自以下的取代基单取代或二取代的氨基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；其中R11b可通过磺酰基与分子的剩余部分连接；t各自独立为0、1或2；R2为氢或C1-6烷基；L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6亚烷基-C(＝O)-、-NR8-C1-6亚烷基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2，其中C(＝O)基或S(＝O)2基与NR2部分连接；且其中C1-6亚烷基部分可各自独立地任选被羟基、芳基、Het1或Het2取代；R3为C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基；R4为氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或任选被一个或一个以上的各自独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t、羟基、氰基、卤素或任选被各自独立选自以下的取代基单取代或二取代的氨基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基； 为 或 R5a和R5b各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2；其中选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-7环烷基的各取代基任选在一个或一个以上的碳原子上被独立选自以下的取代基取代氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、氧代基、巯基、卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基；R6为氢或任选在一个或一个以上的碳原子上被独立选自以下的一个或一个以上的取代基取代的C1-6烷基氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、巯基、氧代基、氰基、硝基、卤素、羧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2；其中各C1-4烷基可任选被以下基团取代氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、巯基、氧代基、氰基、硝基、卤素、羧基。2.权利要求1的化合物，其中R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；其中Het1为具有5至10个环成员的单环或双环杂环，所述杂环含有一个或一个以上的各自独立选自氮、氧或硫的杂原子环成员，且所述杂环任选在一个或一个以上的碳原子上被取代。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中L为-O-C1-6亚烷基-C(＝O)-。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5a和R5b各自独立选自芳基、Het1、Het2或任选在一个或一个以上的原子上被独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：A塔里，PTBP维格林克，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]