腺苷A＊受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术公开了具有结构式（Ａ）的化合物，包括该化合物的可药用盐或溶剂化物，其中Ｘ、Ｙ、Ｑ和Ｒ同说明书中的定义；该化合物的药物组合物；通过对需要治疗的患者施用本发明专利技术化合物治疗中枢神经系统疾病的方法；以及制备本发明专利技术化合物的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
腺苷a的制作方法相关申请的交叉参考本申请要求对于2001年11月30日提交的美国临时申请60/334,342的优先权。
技术介绍
本专利技术涉及腺苷A2a受体拮抗剂，该化合物在治疗中枢神经系统疾病，特别是帕金森病中的应用，以及含该化合物的药物组合物。本专利技术还涉及制备本专利技术的嘧啶衍生物的方法。已知腺苷是多种生理功能的内源性调节剂。就心血管系统而言，腺苷是一种强的血管扩张剂和心抑制剂。对于中枢神经系统，腺苷诱发镇静、抗焦虑和抗癫痫作用。对于呼吸系统，腺苷诱发支气管收缩。对于肾脏系统，它发挥双相作用，包括在低浓度时血管收缩和高剂量时血管扩张作用。腺苷对于脂肪细胞起脂解抑制剂作用，而对于血小板起抗聚集剂作用。腺苷的作用是通过与不同的膜特异性受体的相互作用而被介导的，这些受体属于G蛋白偶联受体家族。生物化学及药理研究与分子生物学的进展一起，已经鉴别出至少4种腺苷受体亚型A1、A2a、A2b和A3。A1和A3是高亲合性受体，抑制腺苷酸环化酶的活性，A2a和A2b是低亲合性受体，激发同一酶的活性。还鉴定了能作为拮抗剂与A1、A2a、A2b和A3受体相互作用的腺苷类似物。A2a受体的选择性拮抗剂具有药理重要性，因为它们的副作用小。在中枢神经系统中，A2a拮抗剂能具有抗抑郁药的性能并且激发认知功能。另外，已有数据表明，在基底神经节中存在高密度的A2a受体，已知它们对控制运动很重要。因此，A2a拮抗剂能改善由于神经变性疾病(例如帕金森病，老年痴呆症如阿尔茨海默病的情形，以及器质性精神病)引起的运动功能损害。已发现一些与黄嘌呤有关的化合物是A1受体的选择性拮抗剂，而一些黄嘌呤和非黄嘌呤化合物具有高的A2a亲合性和对A2a优于A1的不同程度的选择性。在例如WO 95/01356、US 5,565,460、WO 97/05138和WO 98/52568中曾公开了在7位上带有不同取代基的三唑并嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂。专利技术概要本专利技术涉及具有结构式A的化合物 或其可药用盐或溶剂化物，其中R是选自R1-呋喃基-，R1-噻吩基-，R1吡啶基-，R1-噁唑基-，R1-吡咯基-和R2-芳基-；X是-(CH2)n-；Y是在其两个相邻的碳原子上稠合着一个芳基或杂芳基部分的哌啶基、吡咯烷基或氮杂环庚基，其中X是与哌啶基、吡啶烷基或氮杂环庚基的氮原子相连；Q是1-4个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、环烷基、环杂烷基、氨基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基、CF3、CN、卤素、NO2、烷氧基、烷氧烷氧基、环烷基烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷氨磺酰基、二烷基氨基磺酰基、NH2SO2-和羟基；n是1至4；R1是1-3个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、烷基、CF3、卤素和NO2；和R2是1-3个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、烷基、CF3、卤素、NO2、烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基和羟基。本专利技术的另一方面涉及含有一种或多种式A化合物，并优选含有一种或多种可药用载体的药物组合物。该药物组合物优选含有治疗有效量的一种或多种式A化合物。本专利技术的另一方面涉及一种药物组合物，其中含有一种或多种式A化合物和与其组合或联合的一种或多种已知可用于治疗帕金森病的药剂，并优选含有一种或多种可药用的载体。该药物组合物优选含有治疗有效量的一种或多种式A化合物。本专利技术的另一方面涉及治疗诸如抑郁、认知疾病和神经变性病等中枢神经系统疾病的方法，这些疾病包括帕金森病、老年疾呆症或器质性精神病，或中风，该方法包括对需要这种治疗的患者施用一种或多种式A化合物。该方法优选用于治疗帕金森病，包括对需要这种治疗的患者施用一种或多种式A化合物。所施用的一种或多种式A化合物的数量优选是一种或多种式A化合物的治疗有效量。本专利技术的另一方面涉及治疗帕金森病的方法，其中包括对需要这种治疗的患者施用一种或多种式A化合物与一种或多种可用于治疗帕金森病的药剂(例如多巴胺、多巴胺能激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂(MAO-B)、DOPA脱羧酶抑制剂(DCI)或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂的组合或联合物。所施用的一种或多种式A化合物的数量优选为一种或多种式A化合物治疗有效量。在本专利技术的这一方面，一种或多种式A化合物和一种或多种其它抗帕金森病药剂可以在分离的剂型中同时服用、并行服用或顺序服用。另外，本专利技术的又一方面涉及一种试剂盒，其中含有用来组合治疗帕金森病的药物组合物，该组合物含有一种或多种式A化合物、一种或多种可药用载体和一种或多种可用于治疗帕金森病的药剂。专利技术详述本专利技术涉及具有结构式A的化合物 其中R、X、Y和Q同以上的定义。在一项优选的实施方案中，Y是 或 或 其中A1是N-X，A2和A3各为CR4R5；或A1和A3各为CR4R5，A2是N-X；或者A1和A2各为CR4R5，且A3为N-X；A4是CR4R5；Z1、Z2、Z3或Z4可以相同或不同，各自独立地选自N和CR3，条件是Z1、Z2、Z3或Z4中的0-2个是N，其余的是CR3；Z5是NR5，O，S或CR4R5；Z6是N或CR3；Z7是N或CR3；m是从0到2的整数；R3是选自氢、环烷基、氨基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、CF3、CN、卤素、NO2、C1-C6烷氧基、、C1-C6酰氧基、、C1-C6烷氧基、、C1-C6酰氨基、、C1-C6烷基磺酰氨基、、C1-C6烷氨基磺酰基、、C1-C6二烷基氨基磺酰基、NH2-SO2-和羟基；R4是选自氢、羟烷基、芳基、芳烷基、、C1-C6烷基、、C1-C6烷氧基、CF3、CN、卤素、羟基和NO2；和R5是氢或C1-C6烷基。在本文中使用时，除非另外说明，以下术语按下面的定义使用。“患者”包括人和动物。“哺乳动物”指人和其它哺乳动物。“烷基”是指脂族烃基，它可以是直链或支链，链中含约1-20个碳原子。优选的烷基在链中含约1-12个碳原子。更优选的烷基在链中含约1-6个碳原子。支链意味着在烷基直链上连结着一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”指在链中含有约1-6个碳原子的烷基，它可以是直链或支链。术语“取代的烷基”是指该烷基可以被一个或多个取代基取代，备取代基可以相同或不同，独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。“卤基”指氟、氯、溴或磺基团。优选的是氟、氯或溴，更优选的是氟和氯。“卤素”指氟、氯、溴或磺。优选的是氟、氯或溴，更优选的是氟或氯。“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。与母体部分的键合是通过醚氧原子。“环系取代基”是指连接到芳族或非芳族环系上并取代该环系上一个可利用的氢的取代基。环系取代基可以相同或不同，各自独立地选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式Ａ化合物　　　　＊＊＊　　Ａ　　　　或其可药用盐或溶剂化合物，其中：　　　　Ｒ是选自Ｒ↑［１］－呋喃基－，Ｒ↑［１］－噻吩基－，Ｒ↑［１］吡啶基－，Ｒ↑［１］－噁唑基－，Ｒ↑［１］－吡咯基－和Ｒ↑［２］－芳基－；　　　　Ｘ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－；　　　　Ｙ是在其两个相邻的碳原子上稠合着一个芳基或杂芳基部分的哌啶基、吡咯烷基或氮杂环庚基，其中Ｘ是与哌啶基、吡啶烷基或氮杂环庚基的氮原子相连；　　　　Ｑ是１－４个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、环烷基、环杂烷基、氨基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、卤素、ＮＯ↓［２］、烷氧基、烷氧烷氧基、环烷基烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷氨磺酰基、二烷基氨基磺酰基、ＮＨ↓［２］ＳＯ↓［２］－和羟基；　　　　ｎ是１至４；　　　　Ｒ↑［１］是１－３个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、烷基、ＣＦ↓［３］、卤素和ＮＯ↓［２］；和　　　　Ｒ↑［２］是１－３个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、烷基、ＣＦ↓［３］、卤素、ＮＯ↓［２］、烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基和羟基。...

【技术特征摘要】
US 2001-11-30 60/334,3421.一种结构式A化合物 或其可药用盐或溶剂化合物，其中R是选自R1-呋喃基-，R1-噻吩基-，R1吡啶基-，R1-噁唑基-，R1-吡咯基-和R2-芳基-；X是-(CH2)n-；Y是在其两个相邻的碳原子上稠合着一个芳基或杂芳基部分的哌啶基、吡咯烷基或氮杂环庚基，其中X是与哌啶基、吡啶烷基或氮杂环庚基的氮原子相连；Q是1-4个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、环烷基、环杂烷基、氨基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基、CF3、CN、卤素、NO2、烷氧基、烷氧烷氧基、环烷基烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷氨磺酰基、二烷基氨基磺酰基、NH2SO2-和羟基；n是1至4；R1是1-3个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、烷基、CF3、卤素和NO2；和R2是1-3个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、烷基、CF3、卤素、NO2、烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基和羟基。2.权利要求1的化合物，其中Y是 或 或 其中A1是N-X，A2和A3各为CR4R5；或A1和A3各为CR4R5，A2是N-X；或者A1和A2各为CR4R5，且A3为N-X；A4是CR4R5；Z1、Z2、Z3或Z4可以相同或不同，各自独立地选自N和CR3，条件是Z1、Z2、Z3或Z4中的0-2个是N，其余的是CR3；Z5是NR5，O，S或CR4R5；Z6是N或CR3；Z7是N或CR3；m是从0到2的整数；R3是选自氢、环烷基、氨基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、CF3、CN、卤素、NO2、C1-C6烷氧基、、C1-C6酰氧基、、C1-C6烷氧基、、C1-C6酰氨基、、C1-C6烷基磺酰氨基、、C1-C6烷氨基磺酰基、、C1-C6二烷基氨基磺酰基、NH2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：CD博伊尔，S查卡拉曼尼尔，WJ格林利，UG沙，夏岩，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]