包括施用抗-CD20抗体的B-细胞淋巴瘤联合疗法制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗Ｂ－细胞淋巴瘤的联合治疗方案，它包括给患有低级、中级－或高级非霍奇金淋巴瘤的患者服用抗－ＣＤ２０抗体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗-CD20抗体或其片断治疗B-细胞淋巴瘤的用途，尤其是该抗体和片断在联合治疗方案中的用途。
技术介绍
以前曾有人报道过抗CD20抗原的抗体作为B-细胞淋巴瘤的诊断和/或治疗剂的用途。CD20是B-细胞淋巴瘤有用的标记或靶，因为该抗原在恶性B-细胞(即不断增殖，可导致B-细胞淋巴瘤的B-细胞)表面以很高的密度被表达。CD20或Bp35是B-淋巴细胞-限制性分化抗原，该抗原在前B细胞发育低级被表达，并保持不变直至浆细胞开始分化。一些人相信CD20分子可调节B-细胞激活过程的步骤，该步骤是细胞周期起始和分化所必需的。另外，如上所述，致瘤性(“肿瘤”)B-细胞上常以很高的水平表达CD20。CD20抗原对靶向疗法而言很有吸引力，因为它不会释放，调制或内化。以前报道的涉及抗-CD20抗体的疗法包括单独或与第二种经放射性标记的抗-CD20抗体或化学治疗剂联合施用治疗性的抗-CD20抗体。事实上，食品与药品管理署批准过一种抗-CD20抗体Rituxan用于治疗复发的和以前治疗过的低级非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)的用途。有人建议联合使用Rituxan和经放射性标记的鼠抗-CD20抗体来治疗B-细胞淋巴瘤。然而，尽管据报道抗-CD20抗体，尤其是Rituxan(美国；在英国为MabThera；一般为Rituximab)能有效治疗B-细胞淋巴瘤，如非-Hodgkin氏淋巴瘤，但经治疗的患者经常会旧病复发。因此，能研究出更有效的治疗方案将会很有利。更特别地，如果抗-CD20抗体与其它淋巴瘤疗法相结合具有有益的效果，和如果能研究出新的能减少复发可能性或频率的联合治疗方案，结果将是有利的。如果能改善目前使用的B-细胞淋巴瘤治疗方法，用嵌合或经放射性标记的抗-CD20抗体治疗对其它治疗方法不起反应的淋巴瘤患者，结果也将是有利可图。如果抗-CD20抗体疗法，特别是与其它疗法联合的抗-CD20抗体疗法可用作除低级滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)以外的其它类型的淋巴瘤的疗法，结果也将是有利可图的。专利技术简述本专利技术公开了B-细胞淋巴瘤联合疗法，并报道了用嵌合的和经放射性标记的抗-CD20抗体治疗复发的或难治的B-细胞淋巴瘤的好处。特别是，已发现当联合施用抗-CD20抗体，细胞因子，放射性疗法，重度骨髓抑制疗法或化学疗法进行治疗时能提供有利的协同作用。奇怪的是，与以前未接受过治疗的患者相比，以前接受过骨髓或干细胞移植的患者的整个反应速率出人意料地增加。专利技术详述本专利技术包括治疗B-细胞淋巴瘤的联合治疗方案。通常，所述方法包括治疗复发性B-细胞淋巴瘤的方法，其中以前接受过淋巴瘤治疗的患者旧病复发，给该患者施用治疗有效量的嵌合抗-CD20抗体。所述的既往治疗包括例如用抗-CD20抗体进行的既往治疗，包括骨髓或干细胞移植的治疗，放射性疗法和化学疗法。既往化学疗法选自一组化学治疗剂和联合方案，包括CHOP，ICE，米托蒽醌，阿糖胞苷，DVP，ATRA，去甲氧柔红霉素，hoelzer化学疗法方案，La La化学疗法方案，ABVD，CEOP，2-CdA，FLAG & IDA(随后进行或不进行G-CSF治疗)，VAD，M & P，C-Weekly，ABCM，MOPP和DHAP。本专利技术的方法还包括治疗患有B-细胞淋巴瘤的受试者的方法，其中所述受试者对包括上述所有疗法的其它治疗方法，即用嵌合抗-CD20抗体进行的治疗，包括骨髓或干细胞移植的治疗，放射性疗法和化学疗法不起反应。本专利技术特别地包括治疗患者的方法，所述患者在施用嵌合抗-CD20抗体之后未表现出可见的肿瘤减轻或消退，所述方法包括给所述患者施用经放射性标记的抗-CD20抗体。本专利技术特别地提供了在施用嵌合抗体之后用经放射性标记的抗体治疗患者的方法，籍此，在施用所述嵌合抗-CD20抗体约1周至约2年之后施用经放射性标记的抗-CD20抗体。更特别地，在施用所述嵌合抗-CD20抗体约1周至约9个月之后施用经放射性标记的抗-CD20抗体。尽管任何抗-CD20抗体都可用于本专利技术的方法，但优选的嵌合抗体是C2B8(IDEC Pharmaceuticals，Rituximab)。优选的经放射性标记的抗体是Y2B8，该抗体是用钇-90(90Y)标记的鼠抗体。然而，也可使用具有其它放射性标记的抗体，尤其是经β或α同位素标记的抗体。也可使用抗-CD19抗体。本领域技术人员知道选择特定类型的抗-CD20抗体的参数。例如，嵌合和人源化抗体有利于降低免疫原性，便于抗体效应物经由人恒定区结构域介导免疫反应。相反，鼠和其它哺乳动物抗体有利于将放射性标记传递至肿瘤细胞，因为这种抗体一般具有降低的体内半寿期。最初进行的对患者不起作用或使患者旧病复发的抗体治疗包括起初用嵌合抗体或哺乳动物抗体进行治疗。还包括起初用包括抗-CD19抗体和抗-Lym抗体的其它抗体进行治疗，以及用经诸如毒素的细胞毒组成成分和诸如Oncolym(Techniclone)或Bexxar(Coulter)的放射性标记标记的抗体进行治疗。显然，可实施本专利技术的联合治疗方案，籍此，可同时进行所述疗法，即同时施用或在相同的时间段内(即疗法是同时进行的，但不是精确地在相同时间点施用药剂)施用抗-CD20抗体。也可以在其它疗法之前或之后施用本专利技术的抗-CD20抗体。可以相继给药，而不用管患者是否对第一个疗法有反应，从而降低减弱或复发的可能性。本专利技术的联合疗法包括治疗B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用至少一种嵌合的抗-CD20抗体和至少一种细胞因子。本专利技术特别地包括治疗B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用含有至少一种抗-CD20抗体和至少一种细胞因子的协同治疗组合，其中治疗效果优于单独施用任一种疗法的相加效果。优选的细胞因子选自α干扰素，γ干扰素，IL-2，GM-CSF和G-CSF。抗-CD20抗体和细胞因子可以任一次序相继施用，或者联合使用。本专利技术还包括治疗B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括在化学治疗方案之前，之中或之后给患者施用治疗有效量的嵌合抗-CD20抗体。所述化学治疗方案至少选自CHOP，ICE，米托蒽醌，阿糖胞苷，DVP，ATRA，去甲氧柔红霉素，hoelzer化学疗法方案，La La化学疗法方案，ABVD，CEOP，2-CdA，FLAG & IDA(随后进行或不进行G-CSF治疗)，VAD，M& P，C-Weekly，ABCM，MOPP和DHAP。本专利技术还包括治疗B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括在骨髓或外周干细胞移植之前，之中或之后给患者施用治疗有效量的嵌合抗-CD20抗体。所述骨髓移植也可伴随其它治疗方案，如化学疗法。通过在重度骨髓抑制疗法之前或之后给患者施用嵌合抗-CD20抗体，本专利技术的抗体也可用于减少骨髓或干细胞中残留的CD20+肿瘤细胞。也可以在体外使用这种抗体以诱导肿瘤细胞编程性死亡，并减少或治愈骨髓或干细胞中残留的肿瘤细胞，然后再将骨髓或干细胞回输至患者体内。应理解干细胞移植可以是同种异型或自身移植。如果移植是同种异型(即来自另一个人)的移植，公开的治疗方案包括在施用抗-CD20抗体之前用免疫抑制药物进行治疗。也希望同时施用其它药物，所述药本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗复发性Ｂ－细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给复发性Ｂ－细胞淋巴瘤患者施用治疗有效量的抗－ＣＤ２０抗体。

【技术特征摘要】
US 1998-8-11 60/096,1801.治疗复发性B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给复发性B-细胞淋巴瘤患者施用治疗有效量的抗-CD20抗体。2.权利要求1的方法，其中所述患者以前曾接受过抗-CD20抗体治疗。3.权利要求1的方法，其中所述患者以前曾接受过骨髓或干细胞移植。4.权利要求1的方法，其中所述患者以前曾接受过放射性治疗。5.权利要求1的方法，其中所述患者以前曾接受过针对所述B-细胞淋巴瘤的化学疗法。6.权利要求5的方法，其中所述化学疗法选自CHOP，ICE，米托蒽醌，阿糖胞苷，DVP，ATRA，去甲氧柔红霉素，hoelzer化学疗法方案，La La化学疗法方案，ABVD，CEOP，2-CdA，随后进行或不进行G-CSF治疗的FLAG&IDA，VAD，M&P，C-Weekly，ABCM，MOPP和DHAP。7.治疗患有B-细胞淋巴瘤的受试者的方法，所述受试者在施用嵌合抗-CD20抗体之后未表现出可见的肿瘤减轻或消退，所述方法包括给所述患者施用经放射性标记的抗-CD20抗体。8.权利要求7的方法，其中在施用所述嵌合抗-CD20抗体之后约1周至约2年内施用所述经放射性标记的抗-CD20抗体。9.权利要求8的方法，其中在施用所述嵌合抗-CD20抗体之后约1周至约9个月内施用所述经放射性标记的抗-CD20抗体。10.权利要求1的方法，其中所述抗-CD20抗体是嵌合抗-CD20抗体。11.权利要求10的方法，其中所述嵌合抗体是C2B8(Rituximab)。12.治疗B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用协同作用的治疗组合，所述组合含有至少一种抗-CD20抗体和至少一种细胞因子，其中治疗效果优于任一种单独施用的疗法相加的效果。13.权利要求12的方法，其中所述至少一种细胞因子选自α干扰素，γ干扰素，IL-2，GM-CSF和G-CSF。14.权利要求13的方法，其中所述抗-CD20抗体和所述α干扰素，γ干扰素，IL-2，GM-CSF和G-CSF可以任一次序相继施用，或者联合使用。15.权利要求12的方法，其中所述抗-CD20抗体是嵌合抗体。16.权利要求15的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体是C2B8(Rituximab)。17.治疗B-细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括在化学治疗方案之前，之中或之后给患者施用治疗有效量的抗-CD20抗体。18.权利要求17的方法，其中所述化学治疗方案至少选自CHOP，ICE，米托蒽醌，阿糖胞苷，DVP，ATRA，去甲氧柔红霉素，hoelzer化学疗法方案，La La化学疗法方案，ABVD，CEOP，2-CdA，随后进行或不进行G-CSF治疗的FLAG&IDA，VAD，M&P，C-Weekly，ABCM，MOPP和DHAP。19.权利要求17的方法，其中所述抗-CD20抗体是嵌合抗体。20.权利要求19的方法，其中所述嵌合抗体是C2B8(Ri...

【专利技术属性】
技术研发人员：A戈里罗洛佩兹，
申请(专利权)人：拜奥根IDEC公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]