【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有效抗呼吸道合胞病毒(RSV)的一系列苯并二氮杂衍生物。RSV是所有年龄段患者呼吸系统疾病的主要原因。对成人来说，RSV往往引起轻微的感冒症状。对学龄儿童来说，它能引起感冒和支气管咳嗽。对婴幼儿来说，它能引起细支气管炎(肺部小气管炎症)或肺炎。还发现它是学龄前儿童中耳感染(中耳炎)的常见原因。婴幼儿期的RSV感染与儿童哮喘发生有关。目前，抗RSV治疗包括对RSV使用单克隆抗体(称为帕利珠单抗)。帕利珠单抗的作用为预防性治疗RSV而不是治疗性治疗RSV。然而，尽管这种抗体常常有效，但是其价格昂贵。实际上，它高昂的费用对许多需要抗RSV治疗的人来说不能得到普通使用。因此迫切需要有效替代现有抗RSV治疗的方法。令人惊讶地发现下述独特的通式(I)苯并二氮杂衍生物有效抗RSV。因此，本专利技术的首要实施方案是提供结构式(I)苯并二氮杂衍生物或其药物学上可接受的盐在制备用于治疗或预防RSV感染药物上的用途， 其中- R1代表C1-6烷基、芳基或杂芳基；- R2代表氢或C1-6烷基；-各R3相同或不同并且代表卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-...
【技术保护点】
以下结构式（Ⅰ）的苯并二氮杂＊衍生物或其药物学上可接受的盐在制备用于治疗或预防ＲＳＶ感染的药物上的用途，＊＊＊（Ⅰ）其中：－Ｒ↑［１］代表Ｃ↓［１－６］烷基、芳基或杂芳基；－Ｒ↑［２］代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基；－各Ｒ↑［３］相同或不同并且代表卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、氨基、一（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、硝基、氰基、－ＣＯ↓［２］Ｒ′、－ＣＯＮＲ′Ｒ″、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ′、－Ｓ（Ｏ）Ｒ′、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ′、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ′、－Ｓ...
【技术特征摘要】
GB 2002-9-20 0221923.6;GB 2003-1-29 0302078.11.以下结构式(I)的苯并二氮杂衍生物或其药物学上可接受的盐在制备用于治疗或预防RSV感染的药物上的用途， 其中-R1代表C1-6烷基、芳基或杂芳基；-R2代表氢或C1-6烷基；-各R3相同或不同并且代表卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-NH-S(O)2R′、-S(O)NR′R″或-S(O)2NR′R″，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；-n为0-3；-R4代表氢或C1-6烷基；-R5代表C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-(C1-6羟烷基)-、杂芳基-(C1-6羟烷基)-、碳环基-(C1-6羟烷基)-、杂环基-(C1-6羟烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-、碳环基-C(O)-C(O)-、杂环基-C(O)-C(O)-或-XR6；-X代表-CO-、-S(O)-或-S(O)2-；且-R6代表C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-(C1-6烷基)-O-、杂芳基-(C1-6烷基)-O-、碳环基-(C1-6烷基)-O-、杂环基-(C1-6烷基)-O-或-NR′R″，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-或杂环基-(C1-6烷基)-。2.权利要求1的用途，其中-各R3相同或不同并且代表卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-NH-S(O)2R′或-S(O)NR′R″，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；-R5代表C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基(C1-6烷基)-或-XR6；-X代表-CO-、-S(O)-或-S(O)2-；且-R6代表C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-或-NR′R″，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-6烷基)-或杂芳基-(C1-6烷基)-。3.权利要求1或2的用途，其中R1为C1-2烷基或芳基。4.任一项前述权利要求的用途，其中R2为氢。5.任一项前述权利要求的用途，其中R3为卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基。6.权利要求5的用途，其中R3为氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基、氨基、一(C1-2烷基)氨基或二(C1-2烷基)氨基。7.任一项前述权利要求的用途，其中R4为氢或C1-2烷基。8.任一项前述权利要求的用途，其中R5为C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或-XR6。9.权利要求8的用途，其中R5为C1-4烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、苯基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、苯基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或-XR6。10.权利要求9的用途，其中R5为C1-4烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、环戊基、环己基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯基-CH2-、呋喃基-CH2-、苯基-C(O)-C(O)-、噻吩基-C(O)-C(O)-或-XR6。11.任一项前述权利要求的用途，其中X为-CO-或-S(O)2-。12.任一项前述权利要求的用途，其中当R6为-NR′R″基团时，各R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-4烷基、芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-或杂芳基-(C1-4烷基)-。13.权利要求12的用途，其中当R6为NR′R″基团时，各R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-4烷基、苯基、噻吩基、环己基、环戊基或苯基-CH2-。14.权利要求13的用途，其中当R6为-NR′R″基团时，R′和R″之一为氢。15.任一项前述权利要求的用途，其中R6为C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-(C1-4羟烷基)-、杂芳基-(C1-4羟烷基)-、碳环基-(C1-4羟烷基)-、杂环基-(C1-4羟烷基)-、芳基-(C1-4烷基)-O-、杂芳基-(C1-4烷基)-O-、碳环基-(C1-4烷基)-O-、杂环基-(C1-4烷基)-O-或-NR′R″。16.权利要求15的用途，其中R6为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-(C1-2烷基)-O-、杂芳基-(C1-2烷基)-、苯基-(C1-2羟烷基)-、杂芳基-(C1-2羟烷基)-或-NR′R″。17.权利要求16的用途，其中R6为C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环己烯基、9H-芴-9-酮基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-CH2-CH(OH)-、苯基-CH(OH)-CH2-、苯基-(C1-2烷基)-O-、1H-苯并[d]咪唑啉-2(3H)-酮基或-NR′R″。18.任一项前述权利要求的用途，其中结构式(I)的苯并二氮杂衍生物为以下结构式(Ia)的苯并二氮杂衍生物 其中-R1为苯基或甲基；-R3为甲基或氯；-n为0或1；-R4为氢或甲基；-R5为苯基-CH2-、呋喃基-CH2-、噻吩基-C(O)-C(O)-或-XR6；-X为-CO-或-S(O)2-；且-R6为C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环己烯基、9H-芴-9-酮基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-CH2-CH(OH)-、苯基-CH(OH)-CH2-、苯基-(C1-2烷基)-O-、1H-苯并[d]咪唑啉-2(3H)-酮基或-NR′R″，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-4烷基、苯基、噻吩基、环己基、环戊基或苯基-(CH2)-，R1基团中的苯基部分未被取代或被一个氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤代烷基或C1-2卤代烷氧基取代基取代；R5和R6基团中的芳基部分未被取代或被1-3个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C2-4酰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、-CO2R′、-S(O)2R′和-S(O)2NH2，其中R′代表C1-2烷基；R5和R6基团中的杂芳基部分未被取代或被1-2个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2卤代烷基和二(C1-2烷基)氨基；且R6基团中的杂环基和碳环基部分未被取代或被1-2个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和硝基。19.任一项前述权利要求的用途，其中所述药物用于治疗两岁以下的儿童患者。20.权利要求19的用途，其中所述儿童患有慢性肺病。21.权利要求1-18任一项的用途，其中所述药物用于预防妊娠32周或少于32周出生的六岁以下儿童感染RSV。22.任一项前述权利要求的用途，其中所述药物适于鼻内或支气管内给药。23.任一项前述权利要求的用途，其中所述药物进一步包括抗炎化合物或抗流感化合物。24.权利要求23的用途，其中所述抗炎化合物为布地奈德或氟替卡松。25.权利要求23的用途，其中所述抗炎化合物为白三烯拮抗剂、磷酸二酯酶4抑制剂或TNFα抑制剂。26.权利要求23的用途，其中所述抗炎化合物为白介素8或白介素9抑制剂。27.权利要求1-22任一项的用途，其中所述药物与权利要求24-26任一项定义的抗炎化合物或抗流感化合物同时给予。28.一种治疗患有或易患RSV感染的患者的方法，该方法包括对所述患者给予有效量的权利要求1-19任一项定义的结构式(I)苯并二氮杂衍生物或其药物学上可接受的盐。29.权利要求28的方法，其中所述患者为权利要求19-21任一项定义的患者。30.权利要求28或329的方法，其中鼻内或支气管内给予所述苯并二氮杂衍生物或其盐。31.一种包含药物的吸入器或喷雾器，其中所述药物包含(a)权利要求1-18任一项定义的结构式(I)苯并二氮杂衍生物或其药物学上可接受的盐，和(b)药物学上可接受的载体或稀释剂。32.一种产品，其包含权利要求1-18任一项定义的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐和权利要求24-26任一项定义的抗炎化合物或抗流感化合物。33.权利要求32的产品在制备用于治疗同时存在的RSV和流感感染的药物上的用途。34.权利要求1-18任一项定义的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物上的用途人类肺炎后病毒、麻疹、副流感病毒、腮腺炎、黄热病病毒(B5病毒株)、登革热2型病毒或西尼罗河病毒。35.一种以下结构式(Ib)苯并二氮杂衍生物或其药物学上可接受的盐， 其中-R1代表C1-6烷基、芳基或杂芳基；-R2代表氢、C1-6烷基；-各R3相同或不同并且代表卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-NH-S(O)2R′、-S(O)NR′R″或-S(O)2NR′R″，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；-n为0-3；-R4代表氢或C1-6烷基；-R5′代表C3-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-、碳环基-C(O)-C(O)-、杂环基-C(O)-C(O)-或-X′，前提条件是当R5′为杂芳基时，其不为2-喹哪啶基或6-氯-吡嗪基，当R5′为杂芳基-(C1-6烷基)-时，其不为2-吲哚基甲基、2-(3-吲哚基)乙基或2-呋喃基甲基，当R5′为芳基时，其不为未取代的苯基，而当R5′为芳基-(C1-6烷基)-时，其不为未取代的苯基-(C1-2烷基)-或4-氯苯基-(C2-3烷基)-；-X′代表-CO-R6′、-S(O)-R6″或-S(O)2-R6；-R6′代表C1烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-(C1-6烷基)-O-、杂芳基-(C1-6烷基)-O-、碳环基-(C1-6烷基)-O-、杂环基-(C1-6烷基)-O-或-NR′R″，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-或杂环基-(C1-6烷基)-，前提条件是(a)当R6′为芳基时，其不为未被取代的萘基、未被取代的苯基、一卤代苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-正丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-正戊基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲硫基苯基、3-三氟甲硫基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、4-氯-2-氨基苯基或4-1，1-二甲基乙基苯基，(b)当R6′为杂芳基时，其不为2-吡咯基、2-吡嗪基、2-喹哪啶基、2-喹喔啉基、1-甲基二氢茚酮基、2-甲基-吲哚基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-噻吩基、3-吲哚基、未取代2-吲哚基、5-氟吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、5-溴吲哚-2-基、5-羟基吲哚-2-基或5-甲氧基吲哚-2-基，(c)当R6′为芳基-(C1-6烷基)-时，其不为4-硫茚-(CH2)-、未取代苯基-(CH2)-、4-三氟甲基苯基-(CH2)-、未取代苯基-(CH2)3-、单三氟甲基苯基-(CH2)2-、3-甲氧基苯基-(CH2)2-、4-氯-2-氨基苯基-(CH2)2-、2，4-二氯苯基-(CH2)2-、一氯苯基-(CH2)2-、2，4-三氟甲基苯基-(CH2)2-、4-氰基苯基-(CH2)2-或3-氰基苯基-(CH2)2-，(d)当R6′为杂芳基-(C1-6烷基)-时，其不为其中x为1-3的吲哚基-(CH2)x-、未取代呋喃基-(CH2)2-、未取代噻吩基-(CH2)3-，(e)当R6′为碳环基时，其不为环己基，(f)当R6′碳环基-(C1-6烷基)-时，其不为未取代的环己基-(CH2)1-3-，(g)当R6′为杂环基时，其不为N-吡咯烷基或2-二氢苯并呋喃基，(h)当R6′为芳基-(C1-6烷基)-O-时，其不为未取代的苯基-(CH2)-O-，和(i)当R′为氢时，R″不为未取代苯基、4-卤代苯基、3-卤代苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、2-氯苯基、4-甲基苯基、二氯苯基、3，5-二甲基苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-氨基苯基、3-氨基羰基苯基、3-苯甲酸、3-苯甲酸乙酯、6-氨基-3-吡啶基、5-(2-氯)吡啶基、5-(2-甲氧基)吡啶基、5-茚满基、未取代环己基、1，1-二甲基乙基、未取代苯基-CH2-、未取代萘基或苯并三唑-3-基，而当R′为甲基时，R″不为环丙基苯；-R6″代表C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-(C1-6烷基)-O-、杂芳基-(C1-6烷基)-O-、碳环基-(C1-6烷基)-O-、杂环基-(C1-6烷基)-O-或-NR′R″，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-或杂环基-(C1-6烷基)-；且-R6代表C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-(C1-6烷基)-O-、杂芳基-(C1-6烷基)-O-、碳环基-(C1-6烷基)-O-、杂环基-(C1-6烷基)-O-或-NR′R″，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢、...
【专利技术属性】
技术研发人员：M卡特，E亨德尔森，R凯西，L威尔逊，P钱伯斯，D泰勒，S泰姆斯，
申请(专利权)人：阿罗治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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