含有难溶解性主药之持续释放配方组成比例

本发明专利技术提供一种适用于每日投服型疗法中之持续释放型口服药学组合物，含有至少一种难溶解性主药（例如红霉素衍生物）。此药学组合物含有主药、一种水溶性藻酸盐及一种有机羧酸。本发明专利技术特别提供一种克拉霉素之控制释放型锭剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术系关于难溶解性主药，例如红霉素衍生物之口服持续释放配方，其可在胃肠液中被消化。本专利技术特别系关于可以每日一锭方式投服的克拉霉素(clarithromycin)药学组合物。
技术介绍
红霉素和它的衍生物均属抗菌剂，彼等有广泛的抗菌力，和青霉素的抗菌活性有部份相同，特别是对于革兰氏阳性球菌，如肠球菌、溶血性链球菌A群、肺炎球菌及葡萄球菌，为有效的。通常服用的剂量是每天服用2-4次，连续服用10～14天。对于非住院患者而言，每天服用2～4次可能造成不方便，或会忘记服用；因此，最好是降低每日服用的次数。特别是对非住院患者，固态之持续释放配方可降低服用的次数。持续释放配方是为了使药物在血中浓度相对于时间的变化维持在稳定的状态，如此可使每天服用2～4次之患者避免在服用下一锭时有药物过量的情形产生。使用藻酸盐胶来制备控制释放型药锭是已知的。一种水溶性的藻酸盐，例如藻酸钠，可与钙盐反应，如此可使藻酸盐被转变成不溶于水的藻酸钠-钙胶。可通过改变藻酸盐分子量、藻酸盐含量、多价阳离子及交联剂的类型、和(或)阳离子在藻酸盐中之含量度，来改变藻酸盐胶之控制释放性质。美国专利第4,842,866号中即有揭示利用藻酸钠和藻酸钠-钙来制备固态控制释放剂型。上述所提及的专利技术并不能应用在含有水溶性很低之主药的配方中，例如，用克拉霉素和藻酸盐作成的配方，其溶离太慢且其在活体动物试验中之生体可利用性并无再现性。对于水溶性很低的药，可利用藻酸盐为基质并添加入有机酸，作成固态的控制释放剂型。美国专利第5,705,190号(其相当于中国台湾专利第429,154号)揭示一种控制释放剂型，含有水溶性藻酸盐类、藻酸盐复合物及有机羧酸(其可促进活性成分之溶离)。活性成分之一例子为克拉霉素，其很容易溶解于胃液中，以及于小肠的上端部位(pH5.0)易溶解，在该部位克拉霉素最可能被吸收；但克拉霉素在小肠下端部位(pH6到8)不易溶解，故为了增加在此部位之溶解度，在配方中使用柠檬酸。美国专利第5,705,190号所申请之口服药学组合物中，藻酸钠对藻酸钠-钙的重量比约为16∶1到1∶1，而有机酸(例如柠檬酸)对主药的摩尔比为1∶1。在美国专利第5,705,190号中，其固态控制释放之药学组合物包含藻酸钠、藻酸钠-钙和有机羧酸(例如柠檬酸)。然而，此配方无法解决或降低关于肠胃道不适方面之副作用，包括恶心、呕吐及味觉失常等症状。为了克服上述这些问题，因此发展出含有难溶性主药(例如红霉素)之改良控制释放剂型，如叙述在美国专利第6,010,718号者。这些配方包含了药学上可接受的高分子聚合物，如羟丙基甲基纤维素，来改善快速释放剂型之味觉，及降低肠胃道之副作用。美国专利第6,551,661B1号和美国专利第6,010,718号内容相似，但前者包含了较多对于病人之肠胃道之副作用研究结果，且证明服用克拉霉素之持续释放配方之病人显著较不会因为肠胃副作用而停药，且这些病人身上所发生之肠胃副作用显著较不严重。如同美国专利第5,705,190号中所揭示的，KlaricidXL锭(Abbott Laboratories Ltd.，Queenborough，Kent，ME11 5EL，英国，克拉霉素持续释放锭)含有500毫克的克拉霉素和其它非活性组份如柠檬酸、藻酸钠、藻酸钠-钙、乳糖、聚乙烯吡咯酮(povidone)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、丙二醇、二氧化钛(E1711)、山梨酸、喹啉(quinoline)黄色色素(E104)等。而此配方所含之藻酸钠(水溶性的藻酸盐)、藻酸钠-钙(水不溶性的藻酸盐)、及柠檬酸(有机羧酸)系用来帮助克拉霉素溶离。藻酸钠与藻酸钠-钙的含量相差悬殊，所以要混合均匀是困难的。在美国专利第5,705,190号中虽提及藻酸钠对藻酸钠-钙的比是16∶1到1∶1，但其在KlaricidXL锭中之实际重量比为8∶1。若将藻酸钠和藻酸钠-钙二者的含量调整至接近，例如其比例为2∶1或1∶1，则对生体相等性研究上之需求而言，克拉霉素之溶离速率仍然慢很多。
技术实现思路
此专利技术的目的是提供一个供口服的含有难溶解性主药(例如红霉素衍生物)之控制释放型药学组合物，在此组合物中只需要用藻酸钠，便足以代替先前技艺中所使用之藻酸钠和藻酸钠-钙的组合物。藻酸钠可用以形成黏性的胶状溶液，且虽然可溶于水中，但不溶于pH小于3的酸性溶液中。所以藻酸钠可保护红霉素衍生物在胃液中不会快速溶解，因而改进红霉素衍生物之安定性。只用藻酸钠不仅可以控制红霉素衍生物之释放，也可避免在制造过程中各组份很难混合均匀的问题。另一方面，本专利技术提供一种供口服的含有难溶解性主药(例如红霉素衍生物)之控制释放型药剂，且有膜衣包覆。本专利技术之药剂在与快速释放型药学组合物比较下，有较改良之口感，且肠胃道不适方面之副作用被降至最低。附图说明图1示出KlaricidXL(以ORI代表)和本专利技术(以PBF代表)之克拉霉素持续释放型锭在pH5.0缓冲溶液中的溶离曲线图。具体实施例方式本专利技术提供一种每日服药一次的疗法，它是使需要此治疗之病人口服含有难溶解性主药(例如红霉素衍生物)之固态控制释放型药学组合物，其较好的剂型是锭剂。红霉素是一种大环内酯抗生素，它溶解于酒精及一般的有机溶剂，但只微溶于水中；在低于pH4之溶液中极端的不稳定。红霉素衍生物可包括以下诸类型(1)在去氧糖胺之二甲基氨基上的酸加成盐，例如葡庚糖酸盐，乳糖醛酸盐和硬脂酸盐；(2)在去氧糖胺之OH基上之酯，例如乙基碳酸酯、乙基琥珀酸酯及丙酸酯；及(3)克拉霉素等。本专利技术的药学组合物可包含已知之其它的药品以和红霉素衍生物合并使用，只要此种合并治疗为需要的或有利的；而这些与治疗胃炎、溃疡或胃食道逆流疾病(GERD)有关之其它药物，可为抗溃疡或抗胃炎的药物，例如选自抑制胃分泌的化合物，如磺胺甲唑(sulfamethoxazole)、咪唑尼达(metronidazole)、西咪替丁(cimetidine)、吲达帕胺(indapamide)、阿替洛尔(atenolol)、地西泮(diazepam)、奥美拉唑(omeprazole)、雷尼替丁(ranitidine)、硫糖铝(sucralfate)等；或制酸剂如氢氧化镁、氢氧化铝、碳酸钠、迈利康(simethicone，亦称二甲基硅油或喜每赐康)等。上述这些药物在药学组合物中之含量范围可为整体组合物或整个药锭的20％到90％。对克拉霉素而言，此含量范围较佳可为整体组合物或整个药锭重量的40％到80％。本专利技术虽然较佳系使用藻酸钠，但其它阳离子，例如钾离子、铵离子及其它的碱性金属离子，亦可取代钠离子来形成水溶性的藻酸盐类。水溶性藻酸盐之含量范围可为整体组合物或整个药锭重量的10％到40％。在本专利技术的控制释放配方中所需的有机羧酸为一有足够效力来创造低pH值微环境的酸，也就是于水解剂型之附近形成pH小于7的微环境。此主药对酸的重量比例范围可从1∶1到6∶1，而以4∶1的比例最佳。该酸以含有3到20个碳原子的脂肪族有机羧酸为佳，例如琥珀酸、酒石酸、苹果酸、戊二酸、顺丁烯二酸、麸胺酸、柠檬酸、杏仁酸等，而以柠檬酸最佳。控制释放配方中的藻酸钠，在肠胃道的胃液中会反应成为藻酸，而藻酸可微溶于水中，且会在控制释放剂型的表本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适合口服之持续释放型固体药学组合物，其包含：至少一种治疗上有效量之主药，其具有难溶于水中之性质；一种水溶性藻酸盐；及一种有机羧酸，可有助于该主药之溶解；其中，该主药对该有机羧酸的重量比例范围为介于１∶１与 ６∶１之间。

【技术特征摘要】
1.一种适合口服之持续释放型固体药学组合物，其包含至少一种治疗上有效量之主药，其具有难溶于水中之性质；一种水溶性藻酸盐；及一种有机羧酸，可有助于该主药之溶解；其中，该主药对该有机羧酸的重量比例范围为介于1∶1与6∶1之间。2.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，其为锭剂之形式。3.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，其为适用于每日投服一次之剂量形式。4.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，该主药为一种大环巨酯抗生素。5.根据权利要求4所述的药学组合物，其特征在于，该大环巨酯抗生素为克拉霉素。6.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，该水溶性藻酸盐为藻酸钠。7.根据权利要求1所述的药学组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：萧义明，刘得宇，林明容，萧伶蜂，江宗明，
申请(专利权)人：宝龄富锦生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]