生松素在制备防治神经细胞损伤相关疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及如通式（Ⅰ）所示的生松素化合物在制备预防和治疗脑缺血、脑缺血后遗症、神经细胞损伤和功能改变等相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生松素和含有生松素的组合物的在制备预防和治疗脑缺血、脑缺血后遗症、神经细胞损伤和功能改变等相关疾病药物中的应用。
技术介绍
随着经济的发展，医疗保健水平的提高，老龄人群大幅增加，脑卒中等脑血管疾病已成为严重危害人类健康的重大疾病之一，其发病率、致残率和死亡率均很高；病人愈后生活质量较差，终生服药，给患者的生活带来不便和较重的经济负担。如在2000年，美国脑卒中患者达400万人次，每年的医疗总开支达40亿美元，平均每人每年1万美金。大脑是一个对缺血极其敏感的器官，一旦缺血即出现由于能量不足导致的功能障碍。如果缺血的状况未能改善，则功能障碍继续蔓延，导致脑梗塞，即脑缺血的级联反应。目前的脑损伤保护药物有钙通道阻滞剂，如尼莫地平已广泛应用于缺血性脑血管病的治疗；自由基清除剂(生育酚、SOD)；神经营养因子(神经生长因子、神经营养因子)；NMDA拮抗剂；神经节苷酯和兴奋性氨基酸受体拮抗剂等。对急性缺血性脑卒中的治疗，国内外尚缺乏较好的治疗药物。目前临床使用的药物还不能有效纠正脑缺血的症状，改善脑缺血后的愈后。美国FDA于1996年批准第一个治疗该病的溶栓药t-PA，由于有颅内出血高的不良反应，对其疗效尚有争议。对各种类型脑保护剂的研究结果表明，很多药物临床疗效不够好，或有较严重副作用。有几个药物仍在临床验证阶段。药学工作者一直在为寻找能从根本上治疗心血管疾病的药物而努力。因此开发有效治疗脑卒中的保护药物，市场前景广阔。生松素属于黄酮类化合物，在自然界中广泛存在，化学结构式如下 以前的药理实验表明其具有较强的抑菌、抗病毒、抗真菌活性。如中国传统的保健食品蜂蜜中就富含生松素，经常食用蜜糖，不只对牙齿无妨碍，还能在口腔内起到杀菌消毒的作用，可以缓解口腔溃疡，并加速伤口愈合，但其对脑缺血保护尚未见有人报导。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)所示的生松素在制备脑缺血脑损伤保护、治疗脑缺血后遗症、神经细胞损伤保护药物中的应用。 本专利技术是通过对生松素进行了一系列实验证明其为脑缺血、脑缺血后遗症及神经细胞损伤保护的有效药物。大鼠脑缺血实验研究证明，动物脑缺血后静脉注射给予生松素，对脑缺血引的运动障碍，学习记忆能力减退以及行为学改变都有明显的改善作用，改善大鼠行为学指标，显著延长大鼠在倾斜板的停留时间，有利于促进动物脑缺血后导致的各种症状的恢复。动物脑缺血以后可见脑组织明显的缺血坏死，缺血组织体积与缺血程度有密切关系，缺血后给予生松素，可使缺血脑组织损伤程度减轻，脑缺血面积缩小，生松素明显降低脑梗塞面积的作用说明对缺血脑组织有显著的保护作用。实验结果证明，动物脑缺血后给予生松素，可以抑制缺血脑组织LDH释放，抑制缺血脑组织中Calpain活性升高，抑制血清中C反应蛋白水平升高，因此，生松素是一个极具价值的脑缺血保护药物。神经细胞培养结果显示，生松素对于外源性因素如H2O2处理引起的神经细胞损伤有明显的保护作用，可以提高细胞存活率，减少细胞因损伤导致的乳酸脱氢酶的释放，可以降低细胞游离钙离子浓度，是生松素发挥神经细胞保护作用的主要机制。C-反应蛋白(CRP)是一种急性时相蛋白。CRP在系统发生上是一种很古老的蛋白质，长期的进化中，CRP被保留下来，表明它有重要的生物学意义。一般认为，CRP是机体防御系统中的一员。临床上检测CRP主要用于诊断疾病，评价疗效；它有激活补体、调节免疫等多种作用。正常血清中含量极微，在炎症急性期，风湿热、类风湿关节炎、恶性肿瘤、外伤等患者血清中，CRP含量可千倍增加。由于CRP反应快、敏感、客观，临床上常将CRP作为一项指标应用于疾病状况的判估，了解病程经过和指导用药。CRP增高可以增加缺血性脑卒中的危险性[11]。研究结果表明，CRP升高与卒中后炎症介导物的释放、心血管合并症、感染、恶性肿瘤和深静脉血栓有关[12]。手术组CRP的升高，并非因手术创伤所致，而来源于梗塞病灶本身的反应，本实验同时观察到CRP变化量与神经病学症状呈正相关，提示CRP可作为脑梗塞瞬时损伤的早期信号，即CRP升高可作为MCAO模型成功的标志之一[13]，这与我们的缺血模型组的结果很接近，并且研究发现预适应可以改善缺血引起的CRP升高。CRP是由活化巨噬细胞分泌的细胞因子刺激及诱导肝细胞产生的大量急性反应蛋白，在炎症或组织破坏时明显增高，抑制T细胞和增强T辅助功能；促进白细胞运动和吞噬功能。它通过与脂蛋白结合，由经典途径激活补体系统产生大量终末蛋白及复合物引起血管内膜损伤。这可能是预适应减轻了炎症初期反应因此导致CRP水平降低。这对预适应机制研究提供一个新领域。同时我们发现生松素高剂量对血清中C反应蛋白水平升高有抑制作用。这提示生松素可能通过抑制炎症反应来发挥脑缺血保护作用。近年来，有关Calpain在脑缺血中的作用成为一个新的研究热点。Calpain是一种需要钙离子来活化的中性蛋白酶，广泛分布于包括脑组织在内的不同组织中[14]。在静息期细胞中，Calpain的主要部分以无活性的酶原形式存在。由于细胞暂时的或局部的钙积累作用，小部分被活化，对某个靶底物分子产生有限的蛋白水解作用。脑缺血可以升高Calpain活性，并引起以下损伤级联反应(1)突触后膜上促离子化谷氨酸受体过度活化，使Na+和Ca2+持续流入细胞；(2)Na+流入诱导膜去极化，随之开启由电压控制的Ca2+通道，进而增大Ca2+流入；(3)神经元内Ca2+持续升高至高浓度；(4)依赖于Ca2+的系统(包括钙调蛋白、蛋白激酶C、磷酸脂酶C和A2、依赖于钙调蛋白的激酶II、一氧化氮合酶和Calpain被过度活化；(5)这些过程的某一个或全部对神经元产生了不可逆的损伤，最终导致细胞死亡[15]。Bartus等报道，Calpain激活所致的蛋白分解是全脑缺血的一个潜在的病理过程，Calpain诱导的蛋白分解在缺血损伤后很快即出现，远远早于病理上可检测到的梗死形成。由于Calpain是一种钙激活的蛋白酶，其激活程度与胞浆游离钙水平呈正相关。因此推测预适应处理、生松素高剂量降低Calpain活性可能与降低胞浆游离钙水平有关。Kitagawa等[16]的研究表明大鼠或小鼠脑缺血后，Calpain易于被激活，导致蛋白水解增加，这很可能是神经元易损的原因之一。生理状态下一氧化氮(NO)作为一种可逆性弥散的神经介质或信使物质在中枢神经系统(CNS)中起着多方面重要作用，例如扩张血管、抑制血小板和白细胞聚集。同时NO也是一种自由基和细胞毒性物质，可以通过NO-铁复合物、巯基蛋白氧化形成超氧阴离子产生神经毒性。由于我们的前期工作提示生松素可以改善血管张力，而NO可以舒张血管，改善脑组织的血液供应，因此我们研究了生松素对脑缺血大鼠匀浆NO水平的影响。NO在缺血性脑损害中所起的作用一直是研究的重点。尽管迄今尚无明确的结论，但有一点是可以肯定的，即脑内NO的作用是双重性的[17]，其脑保护机制可通过以下途径实现(1)调节rCBF；(2)抗血小板和白细胞的粘附；(3)下调NMDA受体；(4)调控递质释放；(5)对自身NO合酶(NOS)的反馈调节。其神经毒作用机制有(1)介导兴奋性氨基酸毒性；(2)抑制线粒体功能；(3)自由基生成和通过自由基抑制兴奋性氨基酸的再摄取；(4)过氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式（Ⅰ）所示的生松素化合物在制备预防或治疗脑缺血、脑缺血后遗症、神经细胞损伤和功能改变等相关疾病的药物的应用。　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
1.如通式(I)所示的生松素化合物在制备预防或治疗脑缺血、脑缺血后遗症、神经细胞损伤和功能改变等相关疾病的药物的应用。2.根据权利要求1的应用，其中所述药物的给药剂量为每天0.1-100mg/kg体重的生松素化合物。3.一种预防或治疗脑缺血、脑缺血后遗症、...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜冠华，张海霞，于德泉，李玉娟，王嗣，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]