【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、含有所述化合物的药物组合物，以及用所述化合物和组合物治疗疾病的治疗方法，所述疾病例如是癌症、炎症、关节炎、病毒疾病、神经变性疾病(如阿尔茨海默氏病)、心血管疾病和真菌病。本申请要求2002年9月4日提交的美国临时专利申请系列号60/408,030的优先权。
技术介绍
细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，其是细胞周期和细胞增殖背后的驱动力。各种CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8等，在细胞周期进展中起到了不同的作用，其可分类为G1、S或G2M期酶。无控制的增殖是癌细胞的特点，并且在许多重要的实性肿瘤中CDK功能的错误调解发生频率很高。CDK2和CDK4具有特殊的重要性，因为在各式各样的人类癌症中它们的活性经常被错误调解。在细胞周期的G1到S期的发展中一直需要CDK2活性，CDK2是G1校验点的关键成分。校验点用来保持细胞周期现象的固有顺序，以及允许细胞对损伤或对增殖信号起反应，而在癌细胞中正确的检验点控制的丧失促进了肿瘤形成。CDK2通道在肿瘤抑制基因功能(例如p52、RB和p27)和致癌基因活化(细胞周期蛋白E)的水平影响肿瘤形成。许多报到已经证明，细胞周期蛋白E和CDK2的抑制剂p27两种共活化剂分别在乳房癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌，前列腺癌、膀胱癌、非Hodgkin′s淋巴瘤、卵巢癌和其它癌症中过度表达或表达不足(underexpressed)。它们改变的表达已表现出与增加的CDK2活动水平和不良的总体存活率有...
【技术保护点】
下述结构式所示的化合物： ＊＊＊ 式Ⅰ 或所述化合物的药学可接受的盐或溶剂化物，其中： Ｒ是未取代的芳基或被一个或多个部分取代的芳基，所述的部分可以相同或不同，每个部分独立地选自卤素、 ＣＮ，－ＯＲ↑［５］，ＳＲ↑［５］，－ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［５］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］，－ＳＯ↓［３］Ｈ，－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［６］，－Ｓ（Ｏ↓［２］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，－ＣＦ↓［３］，－ＯＣＦ↓［３］ 和杂环基； Ｒ↑［２］选自Ｒ↑［９］、烷基、炔基、炔基烷基、环烷基、－ＣＦ↓［３］、－Ｃ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［６］、芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基、被１－６个Ｒ↑［９］基团取代的烷基，这些Ｒ↑［９］基团可以相同或不同，每个Ｒ↑［９］独立地选择，被１－３个芳基或杂芳基取代的芳基，作为取代基的芳基和杂芳基基团可相同或不同，独立地选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基、 ＊＊＊ Ｒ↑［３］选自Ｈ、卤素、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷...
【技术特征摘要】
US 2002-9-4 60/408,0291.下述结构式所示的化合物 式I或所述化合物的药学可接受的盐或溶剂化物，其中R是未取代的芳基或被一个或多个部分取代的芳基，所述的部分可以相同或不同，每个部分独立地选自卤素、CN，-OR5，SR5，-CH2OR5，-C(O)R5，-SO3H，-S(O2)R6，-S(O2)NR5R6，-NR5R6，-C(O)NR5R6，-CF3，-OCF3和杂环基；R2选自R9、烷基、炔基、炔基烷基、环烷基、-CF3、-C(O2)R6、芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基、被1-6个R9基团取代的烷基，这些R9基团可以相同或不同，每个R9独立地选择，被1-3个芳基或杂芳基取代的芳基，作为取代基的芳基和杂芳基基团可相同或不同，独立地选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基、 和 R3选自H、卤素、-NR5R6、-C(O)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基、 和 其中对于R3的各个所述的烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基和结构紧接着R3的上文所示的杂环基部分可以是取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述的部分可以相同或不同，各个部分独立地选自下述基团卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3，CN，-OCF3，-(CR4R5)nOR5，-OR5，-NR5R6，-(CR4R5)nNR5R6，-C(O2)R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R6，-SR6，-S(O2)R6，-S(O2)NR5R6，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R4是H、卤素或烷基；R5是H或烷基；R6选自下述基团H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以是未取代的或任选被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，各个部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR5R10，-N(R5)Boc，-(CR4R5)nOR5，-C(O2)R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R10，-SO3H，-SR10，-S(O2)R7，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10选自下述基团H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以是未取代的或任选被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，各个部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR4R5，-N(R5)Boc，-(CR4R5)nOR5，-C(O2)R5，-C(O)NR4R5，-C(O)R5，-SO3H，-SR5，-S(O2)R7，-S(O2)NR4R5，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或任选(i)在部分-NR5R10中的R5和R10或(ii)在部分-NR5R6中的R5和R6可以连接在一起形成环烷基或杂环基部分，每个所述的环烷基或杂环基部分可以是未取代的或任选独立地被一个或多个R9基团取代；R7选自下述基团烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中各个所述烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基可以是未取代的或任选被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，各个部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR5R10，-CH2OR5，-C(O2)R5，-C(O)NR5R10，-C(O)R5，-SR10，-S(O2)R10，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R10，-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8选自R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10，-C(O)R7和-S(O2)R7；R9选自卤素、CN，-NR5R10，-C(O2)R6，-C(O)NR5R10，-OR6，-SR6，-S(O2)R7，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m是0-4，和n是1-4，前提条件是(i)当R是未取代的苯基时，则R2不是烷基、-C(O2)R、芳基或环烷基，和(ii)当R是被羟基取代的苯基时，则R2仅为卤素。2.权利要求1的化合物，其中R是未取代的芳基或被一个或多个部分取代的芳基，所述的部分可以相同或不同，每个部分独立地选自卤素、CN，-OR5，-S(O2)NR5R6，-SO3H，CH2OR5，-S(O2)R6，-C(O)NR5R6，-CF3，-OCF3和杂环基；R2是卤素、CF3、CN、低级烷基和环烷基；R3是H、未取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个选自卤素、CN、-OR5、CF3、-OCF3、低级烷基和环烷基的部分取代的芳基、杂环基、被一个或多个选自卤素、CN、-OR5、CF3、-OCF3、烷基和环烷基的部分取代的杂芳基、 和 R4是H或低级烷基；R5是H或低级烷基；m是0-2；和n是1或2。3.权利要求2的化合物，其中R是未取代的苯基。4.权利要求2的化合物，其中R是被一个或多个部分取代的苯基，所述的部分选自F、Cl、Br、CN、-SO3H、-S(O2)NR5R6、-S(O2)CH3、-NR5R6、-OH、羟甲基、CF3和吗啉基。5.权利要求2的化合物，其中R2是F、Cl、Br、CF3、低级烷基和环烷基。6.权利要求2的化合物，其中R3是H、低级烷基、未取代的芳基、被一个或多个部分取代的芳基，所述部分可相同或不同，每个部分独立地选自F、Cl、Br、CF3、低级烷基、甲氧基和CN，或 或7.权利要求6的化合物，其中所述的低级烷基是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。8.权利要求2的化合物，其中R4是H。9.权利要求2的化合物，其中R5是H。10.权利要求2的化合物，其中m是0。11.权利要求2的化合物，其中R是4-(甲基磺酰基)苯基。12.权利要求2的化合物，其中R2是Cl、Br、异丙基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基。13.权利要求6的化合物，其中R3是未取代的苯基或被-S(O2)NR5R6取代的苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：TJ古兹，K帕鲁奇，MP德怀尔，RJ多尔，VM吉里亚瓦拉布汉，CS阿尔瓦雷斯，TY陈，C克努特森，V马迪森，TO菲施曼，LW迪拉德，VD特兰，ZM何，RA詹姆斯，朴涵宋，
申请(专利权)人：先灵公司，法马科皮亚药物研发公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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