DPPE与其它化学治疗剂联合治疗乳腺癌的用途制造技术

一种改良的Ⅰ期或Ⅱ期乳腺癌的辅助性疗法，其中患者使用乳腺癌活性化学治疗剂和联苯化合物，联苯化合物是组胺与细胞内组胺受体结合的有效拮抗剂，使用化学治疗剂之前先使用联苯化合物。这种预处理对于没有接受过化学治疗或没有进行过任何类型治疗（化学治疗、放射性治疗和／或激素治疗）或雌激素受体无效型肿瘤患者而言，可产生较高的总存活数。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及I期或II期乳腺癌的辅助性疗法。
技术介绍
刚被确诊患有乳腺癌的病人通过外科手术切除肿瘤后如果癌细胞已扩散至腋窝中的局部淋巴结(II期)，一般会接受全身性治疗。在这种情况下，特别是对于肿瘤对雌激素不敏感(雌激素受体无效型肿瘤)的妇女，会建议采用辅助性疗法。刚被确诊患有乳腺癌的病人通过外科手术切除肿瘤后即使癌细胞尚未扩散至腋窝中的局部淋巴结(I期)但肿瘤细胞属于雌激素受体无效型的，仍建议其采用辅助性化疗。4或6个周期的辅助性化疗包括使用药物有效地对抗乳腺癌。所述的药物包括蒽环类抗生素(阿霉素或表阿霉素)和紫杉烷类(泰素，Bristol-Myers Squibb公司紫杉醇的商标)或泰索地(AventisPharma公司多西他赛的商标)。使用这种方法可以减少共10％的复发危险率。化学疗法的目的是消灭全部的克隆肿瘤细胞或恶性细胞，同时将患者的损伤减至最小。然而，化学疗法治疗癌症的主要缺陷之一就是抗癌药一般不能辨别正常细胞和肿瘤细胞。抗肿瘤药对人体使用的任何药物的治疗indicies都是最低的，因此会产生显着的和潜在的危及生命的毒性。某些常用的抗肿瘤药对于特定组织具有特异的急性毒性。例如，长春花生物碱对于神经组织具有显著的毒性，阿霉素对于心脏组织具有特异性毒性，博莱霉素对于肺部组织具有毒性。一般而言，几乎所有类别的抗肿瘤药对胃肠、表皮和骨髓细胞生成组织的细胞都具有相当大的毒性。通常来说，人类癌症化学疗法中的剂量限制主要考虑的是抗肿瘤药对骨髓细胞生成组织多能干细胞的毒性。所述毒性是由下述情况引起的，即大多数抗癌药优选地对抗增育的细胞而不能辨别周期中的正常组织和肿瘤组织。Manitoba大学的美国专利申请6,288,799、5,859,065、5,708,329、5,747,543和5,618,846公开的内容在此引用作为参考，其公开了一种体内化学治疗癌症的改良方法，先使用一种能够在抑制正常细胞增殖的同时可以促进癌细胞增殖的化合物，特别是对细胞内组胺受体具有选择性的有效的拮抗剂，其用量足够抑制细胞内组胺与正常细胞和癌细胞内受体的结合。在抑制细胞内组胺结合充分长时间后，使用一种化学治疗剂。与化学治疗剂对于癌细胞增强的毒性作用相比，该化学治疗剂对正常细胞特别是骨髓和胃肠细胞产生的任何不良作用均有显着改善。一种有效的能够抑制正常细胞增殖同时可以促进癌细胞增殖的化合物是N，N-二乙基-2-[4-(苯甲基)-苯氧基]乙酰胺，简称DPPE。专利技术简述现在令人惊讶的发现，在III期临床试验中比较使用DPPE/阿霉素和单独使用阿霉素，没有接受过化学疗法或没有经化学疗法、放射疗法和/或激素疗法治疗过的转移性或再发性乳腺癌患者的总存活数有了显着性增加(200-300％)。这一结果提示，采用诸如DPPE和阿霉素结合的辅助性化学疗法与现有方法相比能够显着提高I期或II期乳腺癌患者的总存活数。在本专利技术中，对I期或II期乳腺癌患者在手术后采用化学疗法，包括在使用阿霉素、表阿霉素或对乳腺癌具有活性的其它蒽环类抗生素化疗剂之前使用DPPE和相关化合物进行预处理，任选地与癌症活性化疗剂紫杉烷联合应用。相应地，在一个方面，本专利技术提供了一种治疗I期或II期乳腺癌患者的辅助性化学疗法，包括在外科手术切除肿瘤后(a)对所述患者首先使用至少一种联苯化合物，分子式为 其中X和Y分别是氟、氯或溴，Z是1-3个碳原子的烯基基团或＝C＝O、或苯基连接在一起形成的三环结构，o和p是0或1，R1和R2分别是包含1-3个碳原子的烷基或连接在一起形成含有N原子的杂环，n是1、2或3，或药物可接受的盐；和(b)保持足够长的时间以抑制细胞内组胺的结合，随后对患者使用乳腺癌活性化学治疗剂。在本专利技术中，联苯化合物和化学治疗剂通常为静脉输注给药。在一个优选的操作中，使用化学治疗剂之前先对患者使用联苯化合物溶液一定长的时间，然后在使用化学治疗剂期间给予患者化学治疗剂和联苯化合物的联合溶液。如果需要，在给予化学治疗剂预期长时间后可以再次使用联苯化合物溶液以改善化学治疗剂带来的副作用。附图简介附图说明图1是III期临床试验中使用DPPE/DOX联合治疗与使用阿霉素单独治疗(实线，DPPE/DOX；虚线，DOX)治疗结果相比较的图解表示，说明了与没有经过化学治疗的转移性和/或再发性乳腺癌患者的存活时间相对应的患者存活率。图2是III期临床试验中使用DPPE/DOX联合治疗与使用阿霉素单独治疗(实线，DPPE/DOX；虚线，DOX)治疗结果相比较的图解表示，说明了与没有经过任何治疗的转移性和/或再发性乳腺癌患者的存活时间相对应的患者存活率。和图3是III期临床试验中使用DPPE/DOX联合治疗与使用阿霉素单独治疗(实线，DPPE/DOX；虚线，DOX)治疗结果相比较的图解表示，说明了与转移性和/或再发性乳腺癌患者的存活时间相对应的患者存活率，所述患者的肿瘤是雌激素(ER)无效型。专利技术概述在本专利技术中使用了联苯化合物，其是一种组胺与细胞内组胺受体结合的有效拮抗剂，使用的量足够大以抑制细胞内组胺在正常细胞内结合位点(HIC)的结合。这种化合物pKi值至少为约5，优选至少约5.5。本专利技术中特别有效的化合物是如下式所述的联苯化合物 其中X和Y独立地是氟、氯或溴，Z是1-3个碳原子的烯基基团或＝C＝O，o和p是0或1，R1和R2独立地是包含1-3个碳原子的烷基或连接在一起形成含有N原子的杂环，n是1、2或3。也可使用联苯化合物药物可接受的盐。另外，苯环可结合在一起形成三环结构，结构为 在一个优选的实施方式中，基团 是二乙基氨基，也可使用其它烷基氨基基团例如二甲基氨基；在另一个优选的实施方式中，是吗啉代基团，也可以是其它杂环基团例如哌嗪。Z是烯基时o和p通常为0，n为2。在一个特别优选的实施方式中，Z是-CH2-，n为2，o和p均为0并且 是二乙基氨基。这个化合物命名为N，N-二乙基-2-[4-(苯甲基)-苯氧基]乙酰胺，其游离碱或盐酸盐或其它药物可接受的盐在此简称为DPPE。除了连接苯环的甲基外，还可以是其它连接基团例如＝C＝O。其它取代基可连接在除卤素原子以外的苯环上例如咪唑基。此处使用的化学治疗剂是对于乳腺癌有活性的物质。这种对乳腺癌有活性的化学治疗剂包括蒽环类抗生素例如阿霉素和表阿霉素；蒽二酮类物质例如米托蒽醌；和紫杉烷类物质例如泰素(Bristol-MyersSquibb公司紫杉醇的商标)或泰索地(Aventis Pharma公司多西他赛的商标)。化学治疗剂或这些物质的混合物以治疗乳腺癌常规的任何方法给药，即其溶液的静脉输注法。本专利技术中使用的化学治疗剂的特殊组合包括阿霉素或表阿霉素与泰素或泰索地的组合。在使用化学治疗剂之前对患者使用联苯化合物是必要的，其目的是为了让联苯化合物抑制正常或癌细胞中细胞内组胺的结合，实际上是停止正常细胞的增殖而增加癌细胞的增殖。使用化学治疗剂之前给予联苯化合物的时间长短取决于联苯化合物、给药形式和患者的体重。通常而言，使用化学治疗剂之前给予患者联苯化合物的时间为约30至约90分钟，优选约60分钟。给予患者的联苯化合物的量取决于改善的副作用的大小，但至少对于抑制正常细胞细胞内组胺的结合是足够的。要达到本专利技术的有益效果所需要的量取决于使用的联苯化合物，使本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗Ⅰ期或Ⅱ期乳腺癌患者的辅助性化学疗法，包括在外科手术切除肿瘤后：（ａ）对所述患者首先使用至少一种联苯化合物，分子式为：＊＊＊其中Ｘ和Ｙ分别是氟、氯或溴，Ｚ是１－３个碳原子的烯基基团或＝Ｃ＝Ｏ、或苯基连接在一起 形成的三环结构，ｏ和ｐ是０或１，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别是包含１－３个碳原子的烷基或连接在一起形成含有Ｎ原子的杂环，ｎ是１、２或３，或药物可接受的盐；和（ｂ）保持足够长的时间以抑制细胞内组胺的结合，随后对患者使用乳腺癌活性化学治疗 剂。

【技术特征摘要】
US 2002-9-11 60/409,5841.一种治疗I期或II期乳腺癌患者的辅助性化学疗法，包括在外科手术切除肿瘤后(a)对所述患者首先使用至少一种联苯化合物，分子式为 其中X和Y分别是氟、氯或溴，Z是1-3个碳原子的烯基基团或＝C＝O、或苯基连接在一起形成的三环结构，o和p是0或1，R1和R2分别是包含1-3个碳原子的烷基或连接在一起形成含有N原子的杂环，n是1、2或3，或药物可接受的盐；和(b)保持足够长的时间以抑制细胞内组胺的结合，随后对患者使用乳腺癌活性化学治疗剂。2.权利要求1所述的方法，其中基团 是二乙基氨基、二甲基氨基、吗啉代基团或哌嗪基。3.权利要求1所述的方法，其中基团 是二乙基氨基，Z是-CH2，n是2并且o和p分别为0。4.权利要求3所述的方法，其中联苯化合物是盐酸盐或游离碱的形式。5.权利要求1所述的方法，其中所述的乳腺癌活性化学治疗剂是阿霉素。6.权利要求4所述的方法，其中所述的乳腺癌活性化学治疗剂仅是阿霉素或表阿霉素，或是阿霉素或表阿霉威与紫杉烷类物质(泰素或泰索地)的组合。7.权利要求1所述的方法，其中所述的联苯化合物在使用所述化学治疗剂之前约30至约90分钟对患者使用。8.权利要求7所述的方法，其中所述时间约为60分钟。9.权利要求6所述的方法，其中使用化学治疗剂之前静脉输注联苯化合物溶液约90分钟，并在使用所述化学治疗剂期间继续输注联苯化合物溶液。10.权利要求9所述的方法，其中使用化学治疗剂之前使用联苯化合物约60分钟，并在静脉输注所述化学治疗剂约20分钟期间继续使用联苯化合物。11.权利要求7所述的方法，其中所述联苯化合物的用量为约8至约240mg/M2患者。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：洛恩J布兰德斯，
申请(专利权)人：马尼托巴大学，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]