式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状旁腺功能亢进的药物中的用途， ＊＊＊ 其中Ａ代表Ｏ或ＮＲ↓［Ｎ］，其中Ｒ↓［Ｎ］为氢或低级烷基，Ｒ为氢或低级烷基，Ｒ’为甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲硫基，Ｚ为Ｏ或键。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及治疗患有甲状旁腺功能亢进的温血动物、特别是人的方法，该方法包括向所述动物施用治疗有效量的如下所定义的式I的埃坡霉素衍生物。埃坡霉素、特别是埃坡霉素A、B和D，代表一类新的微管稳定细胞毒性剂(见Gerth，K.等人，J.Antibiot.49，560-3(1996)或Hoefle等人，DE 4138042)。令人惊讶的是，已发现式I的埃坡霉素衍生物或其药学上可接受的盐在甲状旁腺功能亢进的治疗中产生有益的效果， 其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲硫基，Z为O或键。因此，本专利技术涉及治疗患有甲状旁腺功能亢进的温血动物的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的式I的埃坡霉素衍生物或其药学上可接受的盐，其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲硫基，Z为O或键。除非另外指出，在本公开中，指定为“低级”的有机基团和化合物含有不超过7个、优选不超过4个碳原子。其中A代表O、R为氢且Z为O的式I化合物被称为埃坡霉素A；其中A代表O、R为甲基且Z为O的式I化合物被称为埃坡霉素B；其中A代表O、R为氢且Z为键的式I化合物被称为埃坡霉素C；其中A代表O、R为甲基且Z为键的式I化合物被称为埃坡霉素D。其中A代表O或NRN、其中RN为氢或低级烷基、R为氢或低级烷基、R’为甲基且Z为O或键的式I的埃坡霉素衍生物和制备这些埃坡霉素衍生物的方法特别地概括和具体地公开于专利和专利申请WO 93/10121、US6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中，每种情况下特别是在化合物权利要求和工作实施例的终产物中，通过引用这些专利公开将终产物、药学制剂和权利要求书的主题并入本申请。其中所公开的相应的立体异构体以及相应的晶体变体、例如溶剂合物和多晶型物同样包括在内。式I的埃坡霉素衍生物、特别是埃坡霉素B，可以以WO99/39694中公开的药物组合物的形式施用。其中A代表O或NRN、其中RN为氢或低级烷基、R为氢或低级烷基、R’为甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基或甲硫基且Z为O或键的式I的埃坡霉素衍生物和制备和施用这些埃坡霉素衍生物的方法特别地概括和具体地公开于专利申请WO99/67252中，该专利申请因此被并入本申请中作为参考。其中所公开的相应的立体异构体以及相应的晶体变体、例如溶剂合物和多晶型物同样包括在内。埃坡霉素B向相应的内酰胺的转化公开于WO 99/02514的方案21(31、32页)和实施例3(48-50页)中。不同与埃坡霉素B的式I化合物向相应的内酰胺的转化可类似地实现。其中RN为低级烷基的相应的式I埃坡霉素衍生物可以通过本领域中公知的方法如从其中RN为氢的埃坡霉素衍生物开始的还原烷基化反应制备。如此处所用的术语“治疗”包括治疗患有甲状旁腺功能亢进或者处于所述疾病的前置-阶段(pre-stage)的患者，该治疗在甲状旁腺功能亢进患者中产生一种或多种以下效果-血液中甲状旁腺激素水平降低，-尿中甲状旁腺激素水平降低，-血液中钙水平降低，-尿中钙水平降低，-骨密度增加。应该理解，在讨论方法时，对活性成分的指示还包括药学上可接受的盐。如果这些活性成分具有例如至少一个碱性中心，它们可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成具有额外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的活性成分也可以与碱形成盐。活性成分或其药学上可接受的盐也可以以水合物的形式使用或者包括用于结晶的其他溶剂。在本专利技术的一个优选实施方案中，使用了其中A代表O、R为低级烷基、特别是甲基、乙基或正丙基或氢、Z为O或键的式I的埃坡霉素衍生物。更优选地，使用了其中A代表O、R为甲基、Z为O的式I的埃坡霉素衍生物，该化合物也称为埃坡霉素B。在本说明书和权利要求书的全文中，甲状旁腺功能亢进指的是原发性、继发性或三发性甲状旁腺功能亢进。此外，已知三种不同形式的三发性甲状旁腺功能亢进，它们是腺瘤、增生和癌。复发性或持久性甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生或甲状旁腺癌导致的高钙血症难以控制，有时是不可能控制的。许多方法已经被用于控制由这些病症诱导的症状性高钙血症。本专利技术优选涉及甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生和甲状旁腺瘤，更优选涉及复发性或持久性甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生和甲状旁腺癌。高钙血症诱导的症状可能危及生命。这对于甲状旁腺癌尤其如此，其中患者通常死于高钙血症失控。本专利技术的一个实施方案涉及控制甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生和甲状旁腺癌导致的高钙血症。如此处公开的治疗患有甲状旁腺功能亢进的温血动物的方法可用作单一治疗或者还包括既定的疗法，例如包括施用标准的止泻药。如此处所用的术语“标准止泻药”包括但不限于天然阿片类物质，如鸦片酊、止痛剂和可待因，合成阿片类物质如地芬诺酯、地芬诺新和洛哌丁胺、碱式水杨酸铋、生长抑素八肽、促胃动素拮抗剂和常规止泻药物如高岭土、果胶、黄连素和毒蕈碱剂。止泻药作为预防措施在整个治疗周期内施用或者当腹泻发生时根据需要施用。施用止泻药是为了防止、控制或消除有时与施用埃坡霉素、特别是埃坡霉素B相关的腹泻。通过代码编号、通用名或商品名识别的活性成分的结构可以取自现行版的标准目录“默克索引”或数据库、例如Patents International(例如IMSWorld Publications)。其相应内容在此被并入作为参考。任何本领域技术人员完全能够鉴定活性成分并且基于这些参考同样能够生产和在体外和体内标准试验模型中试验药物适应症和特性。相关领域技术人员完全能够选择相关的试验模型以证明上下文中提及的式I化合物对甲状旁腺功能亢进的有益效果。式I化合物、特别是埃坡霉素B的药理活性可例如在这样一种研究中加以证明，其中将甲状旁腺功能亢进患者用埃坡霉素B治疗连续4周的周期(三周治疗/一周停止)，直至发生疾病进展或不可接受的副作用。应答最初可在头两个周期后评价，并且可以基于临床症状的未改变或者改善进行评价。其后，可以例如每隔一个周期进行应答评价。已经提出至少部分所观察到的式I化合物对此处提到的疾病的效果是由血管生成抑制导致。存在许多体外血管生成试验法，然而，它们未提供关于治疗个别患者的潜在有用的信息。克隆生成试验法已被用于评价个体肿瘤对抗肿瘤剂的响应，但是这些肿瘤片段被培养于不导致新血管生长的环境中。已知掺入0.3％血纤蛋白-凝血酶凝块的人静脉盘(vein disk)将从血管盘的切割边开始发生血管生成性血管生长。以下所述的体外血管生成试验法可用于证明式I化合物用于治疗此处提及疾病的效用。方法将来自7个新鲜手术样品的肿瘤盘(直径2mm)掺入覆盖有含有20％胎牛血清的营养培养基的血纤蛋白-凝血酶凝块中。使片段变为血管生成性的并且在第18天加入营养培养基或含有式I化合物的营养培养基。随时间的进行通过目视评估肿瘤盘，以确定发生血管生成应答的孔的百分数(％I)。使用半定量目视新血管生长-分级方案不时对新血管生长、密度和长度进行分级[血管生成指数(AI)，0-16等级]。通过比较两个发生％的比例并本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状旁腺功能亢进的药物中的用途， 其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲硫基，Z为O或键。2.治疗患有甲状旁腺功能亢进的温血动物的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的式I埃坡霉素衍生物或其药学上可接受的盐， 其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲硫基，Z为O或键。3.根据权利要求2的方法，其中温血动物是人。4.根据权利要求2的方法，在该方法中，其中A代表O、R为甲基且Z为O的式I的埃坡霉素衍生物或其药学上可接受的盐被施用于有需要的温血动物。5.根据权利要求4的方法，包括在先前治疗后间隔1至6周后，以约0.1至6mg/m2的剂量每周施用所述埃坡霉素衍生物，持续3周。6.根据权利要求2至5任一项的方法，其中甲状旁腺功能亢进疾病是腺瘤、增生或癌。7.根据权利要求6的方法，其中的疾病是甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生或甲状旁腺癌。8.根据权利要求2至5任一项的方法，其中甲状旁腺癌疾病是复发性或持久性甲状旁腺腺瘤、复发性或持久性甲状旁腺增生或复发性或持久性甲状旁腺癌。9.根据权利要求2至5任一项的方法，其中甲状旁腺功能亢进疾病是原发性或继发性甲状旁腺功能亢进。10.治疗甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·A·沃尔特林，
申请(专利权)人：路易斯安那州州立大学及农业机械学院管理委员会，
类型：发明
国别省市：
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