福辛普利降低透析患者心血管事件的用途制造技术

福辛普利或其可药用盐在制备用于降低透析患者心血管事件发生风险的药物中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及福辛普利降低透析患者心血管源性发病率和死亡率的新治疗应用。福辛普利((2S，4S)-4-环己基-1-[2-[(R)-[[(S)-2-甲基-1-(丙酰氧基)丙基]氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酸)为一种已知作为血管紧张素转化酶抑制剂(ACE)的药物。它主要被建议用于治疗高血压和充血性心功能不全。它作为唯一活性成份存在于French特制产品Fozitec中(法国)。在美国以Monopril为名销售的片剂也含有福辛普利钠。ACE抑制剂的功效现已在各种心血管疾病和/或涉及心血管危险的病症中充分得以确定。然而，患有肾病的血液透析患者迄今仍被排除于临床试验之外。现在发现心血管意外事件构成透析患者的主要死因，在加拿大于1990年占该人群死亡率的38％(Don Mills Ontario，1992)，在欧洲于1992年占该人群死亡率的42％(Raine等人，1992)。这项欧洲研究中，15％的死亡是由于心肌梗死、12％由于心功能不全、12％由于猝死。1997年的USRDS年度数据报告证实在血液透析患者中心血管意外事件仍然占死因的几乎半数，主要是由于心脏停搏(占总死亡率的18.2％)、心肌梗死(9.4％)、节律紊乱(5.8％)、心肌病(4.3％)和冠状动脉粥样硬化(4.1％)。在非心脏性死因中，中风代表主要的死因(6.1％)。由于终末期慢性肾功能不全所致冠脉缺血的相对高死亡率增加了在普通人群中所观察到的对冠脉疾病易感性的差异(Parfrey等人，1993；USRDS年度数据报告，1997)。在慢性肾功能不全是由糖尿病引起的患者中，心血管疾病的风险甚至更高；在糖尿病透析患者中由冠脉功能不全所致的死亡率较非糖尿病慢性肾功能不全患者中高两或三倍(Raine等人，1995；Raine等人，1992)。左室肥大及其后果即冠脉流量储备降低(Rostand等人，1984)、极频繁收缩性和/或舒张性充血性心功能不全(Sica Da等人，1991)、猝死和其他节律紊乱(Roithinger等人，1994)在很大部分上解释了所观察到的相对高死亡率(Ritz等人，1990)。扩张型心肌病、缺血性心脏病和运动功能亢进性肥厚型心肌病是尿毒症性心脏病的其他分量，尿毒症性心脏病的死亡率不可忽略(Parfrey等人，1996)。心功能不全是经历血液透析治疗的终末期肾功能不全患者的常见并发症，其包括持久性或复发性充血性心功能不全症状(呼吸困难、肺水肿和心脏肥大)，而患者被认为具有“干”重。在透析起始期间，31％的患者表现出心功能不全，56％的患者在平均41个月的监测过程中复发。引入透析期间心功能不全患者的存活期是36个月，而无此并发症的患者的生存期为62个月。然而，应该注意在透析治疗开始时未表现出任何功能不全的患者中有25％在透析治疗过程中出现心功能不全，平均发作时间为15个月(Harnett等人，1995)。血液透析患者的充血性心功能不全的治疗尚没有整理。常常涉及额外血液透析期和“干”重降低。利尿剂没有优势。虽然依经验使用地高辛，但是没有任何正式的效果证明，而且其实用困难众所周知。本专利技术人现在提议借助福辛普利对抗心血管事件的发生。福辛普利与其它ACE抑制剂的不同在于其特殊的药代动力学性质肝肾功能正常时，其由肝脏和肾脏等份消除，而若肾功能损害时其肝脏清除率成比例升高。这样，在显示不同程度肾功能不全的患者(包括重度功能不全肌酸酐清除率Clcr＜10ml/min)中，该药总清除率降低(约为所观察正常肾功能个体的一半)，但与肾功能不全的程度不相关(Hui等人，1991)。因此，在重复施用于肾功能不全患者中(10天)时，福辛普利的累积少于依那普利或赖诺普利(Sica Da等人，1991)。此观察结果见于心功能不全患者和肾功能不全患者(Clcr＜30ml/min)，在这些患者中，以10mg/天的速率施用福辛普利10天，其累积少于依那普利2.5mg/天(AUCd10/AUCd1＝1.41相对于1.96，p＝0.02，AUCd意为曲线下面积)，或赖诺普利5mg/天(1.3相对于2.57，p＜0.001)(Davis等人，1997)。在终末期肾功能不全的透析患者(血液透析或腹膜透析)中，福辛普利的药代动力学参数与在轻度、中度或重度肾功能不全患者中所观察的相当(Gehr等人，1991；Gehr等人，1993)。因此，本专利技术的一个目的是福辛普利或其可药用盐在制备用于降低透析患者心血管事件发生风险的药物中的用途。本专利技术还涉及降低透析患者心血管事件发生风险的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的福辛普利或其可药用盐。根据本专利技术，可用的“可药用盐”是如专利US4,337,201特别描述的无毒盐。这些盐特别包含与各种有机或无机碱形成的碱盐。可提及的为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、任选胺盐(例如二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐或hydrabamine盐)或氨基酸(如精氨酸或赖氨酸)盐和同类型的其他盐(铝、铁、铋等)。特别优选福辛普利钠。以上提及的心血管事件包括心肌梗死、绞痛(包括近发型(recent-onset)心绞痛、近发静息型(recent rest)心绞痛包括卧位心绞痛和变异型心绞痛以及劳作型(exertional)心绞痛)、中风、心功能不全(即特别是心功能不全代偿失调)，还有非致命性或致命性心脏停搏(包括猝死复苏(resuscitatedsudden death))。心血管源性死亡也被认为是这种“心血管事件”。而且，施用福辛普利或其可药用盐使得降低对血管成形术(冠脉或外周血管成形术)或搭桥(冠脉或外周血管搭桥)的需要成为可能。根据本专利技术的治疗更广泛地涉及在血液透析患者中减少心血管事件的数量和/或严重程度和/或涉及增加生存期而不发生心血管事件(或延迟首次事件的出现)。表述“透析患者或经历透析的患者”意为在用福辛普利治疗期间经历透析期的任何人类个体或非人类哺乳动物，具体而言指由于慢性肾功能不全、尤其是终末期慢性肾功能不全或者由于急性肾功能不全而经历透析的患者。肾功能可以是也可以不是糖尿病源性的。所述透析可以是血液透析或腹膜透析。更具体的目标是表现左室肥大的透析患者、特别是血液透析患者。作为具体目标的一组患者还包括已经经历透析治疗、特别是血液透析至少六个月的个体。目标患者的透析期的每周频率可以是至少三次。在心血管事件方面表现高风险的透析患者自然包括在内。因此，根据本专利技术，任何年龄为50至80岁的男性或女性均可被治疗。福辛普利(或其可药用盐)可单独或与一种或多种其它药物如可用于治疗心功能不全或用于预防心血管病症的化合物(例如促红细胞生成素、阿斯匹林、他汀类药物等)和/或可用于治疗电解质紊乱或肾病的化合物联合施用。一般优选不与福辛普利或其盐之外的ACE抑制剂联合治疗患者。福辛普利和/或其可药用盐以与可药用载体或辅料组合而成的药物组合物形式施用。术语“赋形剂”和“可药用载体”意为在人或动物体中不产生副作用如过敏反应的任何溶剂、分散介质、吸收延缓剂等。剂量自然取决于施用方式、所选制剂和患者年龄和状态。若预计胃肠外施用、更尤其是注射施用，包含一种或多种活性成分的本专利技术组合物为用于缓慢灌注、包装于小瓶或瓶中的注射溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.福辛普利或其可药用盐在制备用于降低透析患者心血管事件发生风险的药物中的用途。2.根据权利要求1的用途，其中心血管事件是心功能不全。3.根据权利要求2的用途，其中心血管事件是心功能不全代偿失调。4.根据权利要求1的用途，其中心血管事件是心肌梗死。5.根据权利要求1的用途，其中心血管事件是绞痛。6.根据权利要求1的用途，其中心血管事件是中风。7.根据权利要求1的用途，其中心血管事件是非致命性心脏停搏。8.根据权利要求1的用途，其中心血管事件是心血管源性死亡。9.根据权利要求1至8之一的用途，其中患者是血液透析患者。10.根据权利要求1至8之一的用途，其中透析患者表现左室肥大。11.根据权利要求1至10之一的用途，其中患者由于慢性肾病终末...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·鲁热蒙，N·阿梅拉尔，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：