一种调节葡萄糖代谢或调节葡萄糖代谢过程的方法，其特征在于，该方法包括稳定ＨＩＦα，从而调节葡萄糖代谢或调节葡萄糖代谢过程。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及葡萄糖的调节和体内平衡，涉及糖尿病等葡萄糖调节受损伤相关疾病的治疗或预防。专利技术背境糖尿病是一种由于胰岛素分泌、胰岛素活性或二者发生缺陷而致的以高血糖为特征的疾病。I型糖尿病(以前称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))是一种朗格汉斯细胞作用于胰岛，破坏了机体产生胰岛素能力而致的自身免疫性疾病。I型糖尿病占所有糖尿病例的10％，影响到美国多达100万人。II型糖尿病(以前称为胰岛素非依赖性糖尿病(NIDDM))是一种由于机体不能产生足够的胰岛素或不能适当地利用胰岛素而致的代谢性疾病。美国所有的糖尿病人中大约90％患II型糖尿病。I型和II型糖尿病都是由于胰岛素分泌、胰岛素活性或二者发生缺陷而致的以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病的流行以警报速度增加。1976-1994年之间美国成年人中糖尿病人群从8.9％增加至12.3％。美国目前大约有1600万(约占人口的6％)人患糖尿病，每年新诊断糖尿病人80万人。(Harris等，Diabetes Care，21518-5241，1998；Nathan；N EnglJ Med.，3471342-1349，2002)。糖尿病在发生前、发生期间和发生后伴有广泛影响机体中各种器官的病症和併发病；例如视网膜病变、肾病、神经病变等，导致失明、肾功能衰竭等。糖尿病可能严重影响生活质量，甚至可致死亡。因此该领域需要治疗和预防糖尿病及其相关併发症发生和发展的有效方法。与糖尿病，通常与II型糖尿病发生相关的几种危险因素，具体是糖尿病家族史、某些人种或种族、妊娠性糖尿病史、肥胖，特别是高水平的内脏和腹部脂肪、久坐不动的生活类型、年龄、高血压、精神分裂症等；以及葡萄糖代谢的改变，包括葡萄糖耐受受损(IGT)或前驱糖尿病。因此该领域需要治疗和预防糖尿病相关危险因素发生和发展的有效方法。糖尿病等疾病与葡萄糖调节失控有关。糖尿病和高血糖可导致产生、或在反应中产生各种疾病和病症，相关的疾病和病症包括动脉粥样硬化、血管疾病如中风等；肥胖症、心血管疾病如充血性心力衰竭(CHF)、心肌梗塞(MI)及下游影响等；或与这些疾病和病症相关的危险因素。因此该领域需要治疗和预防，或最大程度减少发生糖尿病或高血糖相关疾病危险因素的有效方法。本专利技术提供一种药物治疗方法回答了这一需要，该方法与目前对于不同疾病和不同疾病的不同方面采用多种治疗方法不同，而是给予一种能靶向有关生理过程的某家族(成员)，并实现协同作用的化合物，即可获得所需的治疗效果。糖尿病的目前治疗是控制血液中的葡萄糖水平(如实现血糖控制)，以图再生天然的生理性葡萄糖体内平衡。由于生活类型的变化，如推荐控制饮食和增加运动，因此此方法可能效果有限。这种生活类型的变化不可能防止或战胜有关生理因素的发生，有可能延缓但不能防止该病的进展。此外，病人对此法缺乏顺从性可能限制其效果。常用的治疗方法包括用胰岛素治疗，例如通过以仔细设计的时间方式，常常需要每天一次或甚至一天多次注射需要给予的胰岛素。需要注射胰岛素的这种治疗可能伴有低血糖症和高胰岛素血症的危险。另外这类治疗是否成功常因病人缺乏顺从性而失效，即不能顺从推荐的治疗方案而失败。其它基于胰岛素的治疗，如给予胰岛素促分沁素(能剌激胰腺分沁胰岛素的化合)，也具有诱生低血糖等的类似危险。这些疗法，和现有的疗法，如PPAR-γ拮抗剂疗法等伴有其它作用，例如糖尿病的和自身的一种危险因素体重增加。因此需要有效治疗或预防糖尿病、高血糖症和糖尿病相关危险因素，如体重增加和肥胖的方法和化合物，这些方法和化合物常常可改进给药的容易性，并不会伴有其它糖尿病相关因素，如体重增加等的发生或危险。对于糖尿病和相关疾病，需要更接近模拟达到葡萄糖体内平衡的机体自身生理机制的治疗方法。当然这类治疗可能需要改进给药的容易性、提高病人的舒适度以及病人顺从性。此外，糖尿病或相关疾病的治疗需要这种治疗不会有加重或恶化所治疾病的作用。葡萄糖代谢，例如葡萄糖的合成、加工和利用等，是维持正常葡萄糖平衡和体内平衡所必须的。葡萄糖代谢或调节的破坏可导致葡萄糖体内平衡的破坏，导致血糖不适当的高水平(即高血糖症)或低水平(即低血糖症)。高血糖症和低血糖症长期或严重地影响到生活质量，产生神经和血管损伤。因此需要调节血糖代谢和体内平衡(达到血糖的控制)，和治疗或预防与葡萄糖代谢和体内平衡改变或受损相关的疾病和病症，如糖尿病、高血糖症等的有效方法。专利技术概述本专利技术涉及调节葡萄糖代谢和实现葡萄糖体内平衡的方法和化合物。也提供使受试者降低血糖水平、降低胰岛素耐受、降低糖化血红素水平和改善血糖控制的方法。提供治疗或预防糖尿病、高血糖症和其它血糖水平升高相关疾病的方法，例如治疗或预防糖尿病相关疾病，如成为糖尿病危险因素，或与糖尿病同时发生或糖尿病所导致的疾病的方法。在各种实施方案中，所述受试者是细胞、组织或器官。在其它实施方案中，所述受试者是动物，优选哺乳动物，更优选人。当受试者是细胞时，本专利技术具体考虑该细胞可以是分离的细胞，原核或真核细胞。当受试者是组织时，本专利技术具体考虑是内源性组织和体外组织，如培养的组织。在优选的实施方案中，所述受试者是动物，具体是哺乳动物类动物，包括大鼠、家兔、牛、羊、猪、小鼠、马和灵长类动物。最优选实施方案中，所述受试者是人。本专利技术提供调节葡萄糖代谢的方法。一方面，本专利技术方法包括调节受试者的糖代谢，系通过稳定受试者的HIFα调节其糖代谢。在各方面内容上，HIFα是HIF1α、HIF2α或HIF3α。在一优选方面，稳定HIFα包括给予受试者有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物。稳定HIFα可用本领域技术人员已有和已知的方法来进行，可包括采用能与HIFα相互反应，或能修饰HIFα或与HIFα相互反应的因子的任何制剂，如以HIFα为底物的酶。在某些方面，本专利技术考虑提供结构稳定的HIFα变体，如稳定的HIF突变蛋白等，或编码这种变体的多核苷酸。在其它方面，本专利技术考虑要稳定HIFα，包括给予能稳定HIFα的任何制剂。该制剂可包括多核苷酸，如反义序列；多肽；抗体；其它蛋白质；碳水化合物；脂肪；脂质；和有机及无机物质，如小分子等。在一优选实施方案中，本专利技术考虑，例如通过给予受试者能稳定HIFα的任何制剂来稳定该受试者的HIFα，其中所述的制剂是能稳定HIFα的化合物，如小分子化合物。本专利技术还涉及调节受试者葡萄糖代谢的方法，该方法通过给予受试者有效量的本专利技术化合物来调节该受试者的葡萄糖代谢。在一优选方面，本专利技术的化合物是能抑制HIF羟化酶活性的化合物。在最优选的方面，本专利技术的化合物是能抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物。在另一优选方面，HIF羟化酶选自EGLN1、EGLN2和EGLN3。本专利技术还通过稳定受试者的HIFα，或给予受试者有效量的能调节该受试者葡萄糖代谢过程的本专利技术化合物，提供调节受试者葡萄糖代谢过程的方法。在各种实施方案中，所述葡萄糖代谢过程选自葡萄糖摄取、葡萄糖转运、葡萄糖储存、葡萄糖加工、葡萄糖利用和葡萄糖合成等。在具体实施方案中，本专利技术的方法通过稳定受试者的HIFα，或通过给予受试者有效量的能改变该受试者葡萄糖调节因子的表达的化合物，来改变该受试者葡萄糖调节因子的表达。在一实施方案中，本专利技术提供的方法，通过稳定受试者的HIFα，或通过本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种调节葡萄糖代谢或调节葡萄糖代谢过程的方法，其特征在于，该方法包括稳定HIFα，从而调节葡萄糖代谢或调节葡萄糖代谢过程。2.一种调节葡萄糖代谢或调节葡萄糖代谢过程的方法，其特征在于，该方法包括给予有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物，从而调节葡萄糖代谢或葡萄糖代谢过程。3.如权利要求1所述的方法，其中，所述稳定是体外稳定。4.如权利要求1所述的方法，其中，所述稳定是体内稳定。5.如权利要求2所述的方法，其中，所述给药是体外给药。6.如权利要求2所述的方法，其中，所述给药是体内给药。7.一种调节细胞的葡萄糖代谢或调节葡萄糖代谢过程的方法，其特征在于，该方法包括稳定细胞内的HIFα，从而调节细胞的葡萄糖代谢或葡萄糖代谢过程。8.一种调节细胞的葡萄糖代谢或葡萄糖代谢过程的方法，其特征在于，该方法包括给予细胞有效量的抑制细胞内HIF羟化酶活性的化合物，从而调节细胞的葡萄糖代谢或葡萄糖代谢过程。9.一种调节受试者的葡萄糖代谢或葡萄糖代谢过程的方法，其特征在于，该方法包括稳定该受试者的HIFα，从而调节该受试者的葡萄糖代谢或葡萄糖代谢过程。10.一种调节受试者的葡萄糖代谢或葡萄糖代谢过程的方法，其特征在于，该方法包括给予该受试者有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物，从而调节该受试者的葡萄糖代谢或葡萄糖代谢过程。11.如权利要求1所述的方法，其中，所述稳定HIFα包括给予抑制HIF羟化酶活性的化合物，从而稳定HIFα。12.如权利要求2、8、10或11所述的方法，其中，所述HIF羟化酶活性是HIF脯氨酰羟化酶活性。13.如权利要求9所述的方法，其中，所述受试者是动物。14.如权利要求9所述的方法，其中，所述受试者是哺乳动物。15.如权利要求9所述的方法，其中，所述受试者是人。16.如权利要求1所述的方法，其中，所述葡萄糖代谢过程选自葡萄糖摄取、葡萄糖转运、葡萄糖储存、葡萄糖加工和葡萄糖利用。17.如权利要求1所述的方法，其中，所述HIFα选自HIF1α、HIF2α和HIF3α。18.如权利要求12所述的方法，其中，所述HIF脯氨酰羟化酶选自EGLN1、EGLN2和EGLN3。19.一种实现受试者葡萄糖体内平衡的方法，其特征在于，该方法包括稳定该受试者的HIFα，从而实现该受试者的葡萄糖体内平衡。20.一种降低受试者血糖体水平的方法，其特征在于，该方法包括稳定该受试者的HIFα，从而降低该受试者的血糖水平。21.一种降低...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·京策尔普卡尔，S·J·克劳斯，I·兰斯特姆帕罗博克，T·W·西利，
申请(专利权)人：法布罗根股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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