治疗下泌尿道症状的α-2-δ配体制造技术

α－２－δ配体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗与ＯＡＢ和／或ＢＰＨ有关的除尿失禁以外的ＬＵＴＳ的药物中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及(α-2-δ配体及其药学上可接受的衍生物的新用途。特别是，本专利技术涉及加巴喷丁和普加巴林的新用途。下泌尿道症状(LUTS)包括三类症状刺激症状、阻塞症状和排尿后症状。刺激症状包括尿急、尿频和夜尿症，其与膀胱活动过度(OAB)和良性前列腺增生(BPH)有关。膀胱活动过度(OAB)被定义为伴有或没有欲望性尿失禁的尿急，并通常伴有尿频和夜尿症[Abrams等人，Neurourology and Urodynamics 21167-178(2002)]。男性和女性的OAB患病率相似，美国有大约16％的人口患有该症状[Stewart等人，Prevalence of Overactive Bladder in the UnitedStatesResult from the NOBLE Program；摘要发表于the 2ndInternationalConsultation on Incontinence，2001年7月，法国巴黎]。术语湿性OAB和干性OAB分别描述了伴有或没有尿失禁的OAB病人。直到最近，OAB的主要症状被认为是尿失禁。但是，随着新术语的出现，该症状对于大量的非失禁病人(即干性OAB病人)来说很显然是没有意义的。因而，Liberman等人近来的研究[Health Related Quality of Life AmongAdults with Symptoms of Overactive BladderResults From A USCommunity-Based Survey；Urology 57(6)，1044-1050，2001]调查了所有的OAB症状对于美国人口的社会样本的生活质量的影响。该研究显示与对照组相比，无任何明显尿失禁的患OAB个体生活质量受损。BHP是一种慢性发展疾病，其可以导致诸如急性尿潴留、复发性泌尿道感染、膀胱结石和肾功能不全等并发症。男性中与BPH相关的LUTS患病率和平均严重性随着年龄而增加。BHP导致前列腺体积增大、尿道和膀胱流出道梗阻以及膀胱功能的次级变化。该作用表现为存储(刺激)和排泄(阻塞)症状。已经描述了适用于大量适应症的α-2-δ配体。最著名的α-2-δ配体是加巴喷丁(I)，被称为Neurontin，其是1-(氨基甲基)-环己基乙酸，最早描述于包括US4024175的专利同族的专利文献中。 该化合物已批准用于治疗癫痫和神经性疼痛。第二种α-2-δ配体，普加巴林(II)，((S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸)，描述于欧洲专利申请公开号EP641330中，作为抗惊厥治疗剂用于治疗癫痫，以及描述于EP0934061中，用于治疗疼痛。 近来，国际专利公开号WO02/085839描述了具有下式的α-2-δ配体，它们用于治疗大量适应症，包括疼痛 其中，R1和R2各自独立地选自H、直链或支链的1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基和苄基，其条件是除了式(XVIII)的三环辛烷化合物之外，R1和R2不同时为氢。α-2-δ配体的其它例子是下面所示的化合物 本专利技术有用的环状α-2-δ配体由下式(I)或其药学上可接受的盐表示 其中X是羧酸或羧酸生物电子等排体；n为0，1或2；和R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a独立地选自H和C1-C6烷基，或R1和R2或者R2和R3一起形成C3-C7环烷基环，该环任选被一个或两个选自C1-C6烷基的取代基取代。式(I)中，合适地，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a均为H，且R2和R3独立地选自H和甲基，或者R1a、R2a、R3a和R4a均为H，且R1和R2或者R2和R3一起形成C3-C7环烷基环，该环任选被一个或两个甲基取代基取代。合适的羧酸生物电子等排体选自四唑基和噁二唑酮基(oxadiazolonyl)。X优选为羧酸。式(I)中，优选R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a均为H，且R2和R3独立地选自H和甲基，或者R1a、R2a、R3a和R4a均为H，且R1和R2或者R2和R3一起形成C4-C5环烷基环；或者当n为0时，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a均为H，且R2和R3形成环戊基环；或者当n为1时，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a均为H，且R2和R3均为甲基或者R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a均为H，且R2和R3形成环丁基环；或者当n为2时，R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a均为H；或者n为0，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a均为H，且R2和R3形成环戊基环。本专利技术有用的非环状α-2-δ配体由下式(II)或其药学上可接受的盐表示 其中n为0或1，R1为氢或(C1-C6)烷基；R2为氢或(C1-C6)烷基；R3为氢或(C1-C6)烷基；R4为氢或(C1-C6)烷基；R5为氢或(C1-C6)烷基且R2为氢或(C1-C6)烷基。式(II)中，合适地，R1为C1-C6烷基，R2为甲基，R3-R6为氢且n为0或1。更合适地，R1为甲基、乙基、正丙基或正丁基，R2为甲基，R3-R6为氢且n为0或1。当R2为甲基，R3-R6为氢且n为0时，R1合适地为乙基、正丙基或正丁基。当R2为甲基，R3-R6为氢且n为1时，R1合适地为甲基或正丙基。式(II)化合物优选呈3S，5R构型。用于本专利技术的α-2-δ配体的例子是那些在下述专利中概要或具体公开的化合物US4024175，尤其是加巴喷丁，EP641330，尤其是普加巴林，US5563175，WO9733858，WO9733859，WO9931057，WO9931074，WO9729101，WO02085839，尤其是[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸，WO9931075，尤其是3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮和C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺，WO9921824，尤其是(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)乙酸，WO0190052，WO0128978，尤其是(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)乙酸，EP0641330，WO9817627，WO0076958，尤其是(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基辛酸，PCT/IB03/00976，尤其是(3S，5R)-3-氨基-5-甲基庚酸，(3S，5R)-3-氨基-5-甲基壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基辛酸，EP1178034，EP1201240，WO9931074，WO03000642，WO0222568，WO0230871，WO0230881，WO02100392，WO02100347，WO0242414，WO0232736和WO0228881，或其药学上可接受的盐，上述所有内容均引入本文作为参考。本专利技术优选的α-2-δ配体包括加巴喷丁、普加巴林、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.α-2-δ配体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗与OAB和/或BPH有关的除尿失禁以外的LUTS的药物中的用途。2.α-2-δ配体与选自下述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合在制备用于治疗与OAB和/或BPH有关的LUTS的药物中的用途(i)α1-肾上腺素拮抗剂；(ii)具有NRI和/或SRI活性的化合物；(iii)HMG Co-A还原酶抑制剂；(iv)PDEV抑制化合物；(v)毒蕈碱拮抗剂；(vi)COX抑制剂。3.根据权利要求2的用途，其中α-2-δ配体与COX抑制剂组合且COX抑制剂是COX2抑制剂。4.α-2-δ配体与人5-α还原酶抑制化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合在制备用于治疗与BPH有关的LUTS的药物中的用途。5.根据权利要求2-4任一项的用途，其中LUTS不是尿失禁。6.根据权利要求1-5任一项的用途，其中LUTS与BPH有关。7.根据权利要求1-3任一项的用途，其中LUTS与OAB有关。8.根据权利要求7的用途，其中OAB是干性OAB。9.根据前述任一项权利要求的用途，其中LUTS是尿频。10.根据前述任一项权利要求的用途，其中α-2-δ配体选自 或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中R1和R2各自独立地选自H、直链或支链的1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基和苄基，其条件是除了式(XVIII)的三环辛烷化合物之...

【专利技术属性】
技术研发人员：小查尔斯·P·泰勒，安德鲁·J·索普，西蒙·L·韦斯特布鲁克，戴维·J·伍斯特罗，
申请(专利权)人：沃纳兰伯特公司，
类型：发明
国别省市：