治疗慢性痛的药物制造技术

技术编号：599427 阅读：142 留言：0更新日期：2012-04-11 18:40

具有下列通式（Ⅰ）的硝基氧基衍生物或其盐：　　　　Ｒ－ＮＲ↓［１ｃ］－（Ｋ）↓［ｋ０］－（Ｂ）↓［ｂ０］－（Ｃ）↓［ｃ０］－ＮＯ↓［２］（Ⅰ）　　　　其中　　　　ｃ０是０或１；　　　　ｂ０是０或１，条件是ｃ０和ｂ０不能同时是０；　　　　ｋ０是０或１；　　　　Ｒ是慢性痛的一种止痛药的基团；　　　　Ｒ↓［１ｃ］是Ｈ或直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基；　　　　Ｋ是（ＣＯ）或下式的二价基团（１Ｃ）：　　　　＊＊＊　　（１－Ｃ）　　　　其中羰基与Ｔ↓［１］相连；Ｒ↓［ｔ］和Ｒ′↓［ｔ］相同或不同地是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、苯基或苄基、－ＣＯＯＲ↓［ｙ］，其中Ｒ↓［ｙ］＝Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、苯基、苄基；　　　　Ｂ＝－Ｔ↓［Ｂ］－Ｘ↓［２］－Ｔ↓［ＢＩ］－其中　　　　Ｔ↓［Ｂ］＝（ＣＯ）或Ｘ，其中Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ；　　　　条件是：　　　　当ｂ０＝１和ｋ０＝０时，那么Ｔ↓［Ｂ］＝（ＣＯ）；　　　　当ｂ０＝１和ｋ０＝１，Ｋ＝（ＣＯ）时，那么Ｔ↓［Ｂ］＝如上所定义的Ｘ；　　　　Ｔ↓［ＢＩ］＝（ＣＯ）或（Ｘ），其中Ｘ如上所定义；　　　　当ｃ０＝０，那么Ｔ↓［ＢＩ］＝－Ｏ－；　　　　Ｘ↓［２］是一种二价桥联基团，例如Ｂ的相应前体，具有式Ｚ－Ｔ↓［Ｂ］－Ｘ↓［２］－Ｔ↓［ＢＩ］－Ｚ′，其中Ｚ、Ｚ′独立地是Ｈ或ＯＨ，选自下列化合物：　　　　－氨基酸：Ｌ－肌肽（ＣⅠ）、青霉胺（ＣⅤ）、Ｎ－乙酰基青霉胺（ＣⅥ）、半胱氨酸（ＣⅦ）、Ｎ－乙酰半胱氨酸（ＣⅧ）：　　　　＊＊＊　　　　－羟酸：没食子酸（ＤⅠ）、阿魏酸（ＤⅡ）、龙胆酸（ＤⅢ）、咖啡酸（ＤⅤ）、氢化咖啡酸（ＤⅥ）、ｐ－香豆酸（ＤⅦ）、香草酸（ＤⅧ）、丁香酸（ＤⅪ）：　　　　＊＊＊　　　　－芳香族多元醇：氢醌（ＥⅧ）、甲氧基氢醌（ＥⅪ）、羟基氢醌（ＥⅫ）、ｃｏｎｙｆｅｒｙｌ　　ａｌｃｏｈｏｌ（ＥⅩⅩⅩⅡ）、４－羟基乙基苯基醇（ＥⅩⅩⅩⅢ）、ｐ－香豆醇（ＥⅩⅩⅩⅣ）：　　　　＊＊＊　　　　Ｃ＝具有式－Ｔ↓［ｃ］－Ｙ－结构的二价基团　　　　其中　　　　Ｔ↓［ｃ］＝（ＣＯ）或如上所定义的Ｘ；　　　　条件是当ｂ０＝０和ｋ０＝１时：　　　　当Ｋ＝（１Ｃ）时－Ｔ↓［ｃ］＝（ＣＯ），　　　　－Ｔ↓［ｃ］＝如上所定义的Ｘ当Ｋ＝（ＣＯ）时；　　　　Ｙ具有以下含义之一：　　　　＊＊＊　　（Ⅲ）　　　　其中：　　　　ｎⅨ是０－５的整数；　　　　ｎⅡⅩ是１－５的整数；　　　　Ｒ↓［ＴⅨ］、Ｒ↓［ＴⅨ′］、Ｒ↓［ＴⅡⅩ］、Ｒ↓［ＴⅡⅩ′］相同或不同的是Ｈ或直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基；　　　　Ｙ↑［３］是一个饱和、不饱和或芳香族的具有５或６个原子的杂环，含有１－３个杂原子，所述的杂原子是相同或不同的并且选自氮、氧或硫；　　　　或者Ｙ可以是：　　　　亚烷氧基－Ｒ′Ｏ－，其中Ｒ′是直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］，或者是５－７个碳原子的亚环烷基，其中在亚环烷基环中，一种或多种碳原子可以被杂原子代替并且该环可以存在如上所定义Ｒ′型侧链；或者是下列基团之一：　　　　＊＊＊　　　　其中ｎｆ′是１－６的整数；　　　　＊＊＊　　　　其中Ｒ↓［１ｆ］＝Ｈ、ＣＨ↓［３］以及ｎｆ′是１－６的整数；　　　　＊＊＊　　　　其中ｎ３是０－５的整数以及ｎ３′是１－３的整数；或者　　　　＊＊＊　　　　其中ｎ３和ｎ３′具有上述含义；　　　　Ｒ是式（Ⅱ）止痛药的基团：　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　其中：　　　　Ｗ是碳或氮原子；　　　　ｍ是０－２的整数；　　　　Ｒ↓［０］＝Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＯＲ↓［ｙ］，Ｒ↓［ｙ］如上所定义；　　　　ｎ是０－２的整数；　　　　Ｒ↓［１］＝Ｈ；当Ｗ＝Ｎ时，Ｒ↓［１］是氮原子上的电子对（自由价）；　　　　Ｒ↓［２］选自下列基团：　　　　－苯基，任选被一个卤素原子或选自－ＯＣＨ↓［３］、－ＣＦ↓［３］、硝基的基团取代；　　　　－单或二羟基－取代的苄基，优选３，４－二羟基苄基；　　　　－脒基：Ｈ↓［２］Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）－；　　　　－式（ⅡＡ）的基团，其中任选地在１和２位、３和４位或４和５位碳原子之间可以存在一个烯不饱和度：　　　　＊＊＊　　（ⅡＡ）　　　　其中：　　　　ｐ、ｐ↓［１］、ｐ↓［２］相同或不同并且是０或１的整数；　　　　ｐ↓［３］是０－１０的整数；　　　　Ｒ↓［４］是氢、直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、自由价；　　　　Ｒ↓［５］可以具有下列含义：　　　　－氢，　　　　－直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，　　　　－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基，　　　　－ＯＲ↓［Ａ］，Ｒ↓［Ａ］具有下列含义：　　　　－直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，任选被一个或多个卤素原子取代，优选被Ｆ取代，　　　　－苯基，任选被一个卤素原子或下列基团之一：－ＯＣＨ↓［３］、－ＣＦ↓［３］、硝基取代；　　　　Ｒ↓［６］、Ｒ↓［６Ａ］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］相同或不同地是Ｈ、甲基或自由价，条件是当式（ⅡＡ）基团的Ｃ↓［１］和Ｃ↓［２］之间存在一个烯不饱和度时，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］是能够在Ｃ↓［１］和Ｃ↓［２］间形成双键；如果不饱和度在Ｃ↓［３］和Ｃ↓［４］间，那么Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］是能够在Ｃ↓［３］和Ｃ↓［４］间形成双键；如果不饱和度在Ｃ↓［４］和Ｃ↓［５］之间，那么Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］是能够在Ｃ↓［４］和Ｃ↓［５］间形成双键；　　　　Ｑ是Ｈ、ＯＨ、ＯＲ↓［Ｂ］，Ｒ↓［Ｂ］是苄基、直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，任选被一个或多个卤素原子取代，优选被Ｆ取代，苯任选被一个卤素原子或下列基团之一取代：－ＯＣＨ↓［３］、－ＣＦ↓［３］、硝基；或者　　　　Ｑ可以具有下列含义之一：　　　　－直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，　　　　－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基，　　　　－胍基（Ｈ↓［２］ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ－），　　　　－硫代胍基（Ｈ↓［２］ＮＣ（＝Ｓ）ＮＨ－）；　　　　在式（Ⅱ）中，Ｒ↓［２］与Ｒ↓［１］以及与Ｗ＝Ｃ一起形成一个Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］饱和或不饱和环。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及在减少慢性痛特别是神经性疼痛方面具有改善效果的化合物。为了描述慢性痛，为简单起见，总是参考神经性疼痛。众所周知，神经性疼痛是一种由中枢或外周神经系统损伤或疾病引起的慢性痛。神经性疼痛包括一系列痛苦症状如糖尿病性神经性疼痛、疼痛性梗塞后综合征、由化学治疗引起的疼痛或由病毒剂感染例如疱疹如带状疱疹等感染引起的疼痛。神经性疼痛一般患者影响多年，并且由于这种症状的长期性，导致患者出现严重的心理压力，因此神经性疼痛是一社会问题。在过去的二十年中，对神经性疼痛发病机理的研究已经获得了显著的进步。在神经性疼痛的人和动物实验模型上进行的研究已经表明中枢神经系统对伴随一系列生化和病理生理反应的致痛原刺激起反应。中枢神经系统在功能上和形式地适应致痛原刺激的这种能力被称为神经塑性(neuroplasticity)，并且其在诱导发病方面或在保持痛苦症状方面具有重要作用。实际中所使用的治疗慢性痛的常见止痛药是部分或全部无效的。在临床研究中被广泛使用的卡马西平在治疗三叉神经痛、糖尿病性神经性疼痛和疱疹后神经痛中被证明是有效的。当给予这样药物时，存在如下的副作用例如嗜眠、眩晕、运动失调、恶心和呕吐，因此它的用途是受限的。在过去的数年中，已经测试了用于治疗神经性疼痛的其它药物。在这些当中，特别提及的是加巴喷丁，其作为止痛药治疗神经性疼痛是非常有效的，主要是用于治疗糖尿病性神经性疼痛和疱疹后疼痛。然而，在这种情况下同样观察到严重的副作用，例如嗜眠、疲倦、肥胖症等等。(Martindale XXXth Ed，page 374)。因此，本专利技术的目的是提供在治疗慢性痛特别是神经性...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有下列通式(I)的硝基氧基衍生物或其盐R-NR1c-(K)k0-(B)b0-(C)c0-NO2(I)其中c0是0或1；b0是0或1，条件是c0和b0不能同时是0；k0是0或1；R是慢性痛的一种止痛药的基团；R1c是H或直链或支链C1-C5-烷基；K是(CO)或下式的二价基团(1C) 其中羰基与T1相连；Rt和R′t相同或不同地是H、C1-C10-烷基、苯基或苄基、-COORy，其中Ry＝H、C1-C10-烷基、苯基、苄基；B＝-TB-X2-TBI-其中TB＝(CO)或X，其中X＝O、S、NH；条件是当b0＝1和k0＝0时，那么TB＝(CO)；当b0＝1和k0＝1，K＝(CO)时，那么TB＝如上所定义的X；TBI＝(CO)或(X)，其中X如上所定义；当c0＝0，那么TBI＝-O-；X2是一种二价桥联基团，例如B的相应前体，具有式Z-TB-X2-TBI-Z′，其中Z、Z′独立地是H或OH，选自下列化合物-氨基酸L-肌肽(CI)、青霉胺(CV)、N-乙酰基青霉胺(CVI)、半胱氨酸(CVII)、N-乙酰半胱氨酸(CVIII) -羟酸没食子酸(DI)、阿魏酸(DII)、龙胆酸(DIII)、咖啡酸(DV)、氢化咖啡酸(DVI)、p-香豆酸(DVII)、香草酸(DVIII)、丁香酸(DXI) -芳香族多元醇氢醌(EVIII)、甲氧基氢醌(EXI)、羟基氢醌(EXII)、conyferyl alcohol(EXXXII)、4-羟基乙基苯基醇(EXXXIII)、p-香豆醇(EXXXIV) C＝具有式-Tc-Y-结构的二价基团其中Tc＝(CO)或如上所定义的X；条件是当b0＝0和k0＝1时当K＝(1C)时-Tc＝(CO)，-Tc＝如上所定义的X当K＝(CO)时；Y具有以下含义之一其中nIX是0-5的整数；nIIX是1-5的整数；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′相同或不同的是H或直链或支链的C1-C4-烷基；Y3是一个饱和、不饱和或芳香族的具有5或6个原子的杂环，含有1-3个杂原子，所述的杂原子是相同或不同的并且选自氮、氧或硫；或者Y可以是亚烷氧基-R′O-，其中R′是直链或支链的C1-C20，或者是5-7个碳原子的亚环烷基，其中在亚环烷基环中，一种或多种碳原子可以被杂原子代替并且该环可以存在如上所定义R′型侧链；或者是下列基团之一其中nf′是1-6的整数；其中R1f＝H、CH3以及nf′是1-6的整数；其中n3是0-5的整数以及n3′是1-3的整数；或者其中n3和n3′具有上述含义；R是式(II)止痛药的基团其中W是碳或氮原子；m是0-2的整数；R0＝H、-(CH2)n-COORy，Ry如上所定义；n是0-2的整数；R1＝H；当W＝N时，R1是氮原子上的电子对(自由价)；R2选自下列基团-苯基，任选被一个卤素原子或选自-OCH3、-CF3、硝基的基团取代；-单或二羟基-取代的苄基，优选3，4-二羟基苄基；-脒基H2N(C＝NH)-；-式(IIA)的基团，其中任选地在1和2位、3和4位或4和5位碳原子之间可以存在一个烯不饱和度其中p、p1、p2相同或不同并且是0或1的整数；p3是0-10的整数；R4是氢、直链或支链的C1-C6-烷基、自由价；R5可以具有下列含义-氢，-直链或支链的C1-C6-烷基，-C3-C6-环烷基，-ORA，RA具有下列含义-直链或支链的C1-C6-烷基，任选被一个或多个卤素原子取代，优选被F取代，-苯基，任选被一个卤素原子或下列基团之一-OCH3、-CF3、硝基取代；R6、R6A、R7、R8相同或不同地是H、甲基或自由价，条件是当式(IIA)基团的C1和C2之间存在一个烯不饱和度时，R4和R5是能够在C1和C2间形成双键；如果不饱和度在C3和C4间，那么R6和R7是能够在C3和C4间形成双键；如果不饱和度在C4和C5之间，那么R7和R8是能够在C4和C5间形成双键；Q是H、OH、ORB，RB是苄基、直链或支链的C1-C6-烷基，任选被一个或多个卤素原子取代，优选被F取代，苯任选被一个卤素原子或下列基团之一取代-OCH3、-CF3、硝基；或者Q可以具有下列含义之一-直链或支链的C1-C6-烷基，-C3-C6-环烷基，-胍基(H2NC(＝NH)NH-)，-硫代胍基(H2NC(＝S)NH-)；在式(II)中，R2与R1以及与W＝C一起形成一个C4-C10饱和或不饱和环。2.权利要求1的化合物，其特征在于式(III)中的Y3选自3.权利要求1的化合物，其特征在于在式(I)中c0是1；b0是0或1；k0是0或1；R1c是H；K是(CO)或如权利要求1中所定义的二价基团(1C)B＝-TB-X2-TBI-其中TB＝(CO)或X，其中X＝O、S、NH；条件是当b0＝1和k0＝0时，那么TB＝(CO)；当b0＝1和k0＝1，K＝(CO)时，那么TB＝如上所定义的X；TBI＝(CO)或(X)，其中X如上所定义；当c0＝0，那么TBI＝-O-；前体B是N-乙酰半胱氨酸或阿魏酸；C＝具有式-Tc-Y-结构的二价基团其中Tc＝(CO)或如上所定义的X；条件是当b0＝0和k0＝1时当K＝(1C)时-Tc＝(CO)，当K＝(CO)时-Tc＝如上所定义的X；Y具有以下含义之一其中nIX和nIIX是1；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′是H；Y3是选自下面的二价基团或者Y可以是亚烷氧基-R′O-，其中R′是直链或支链的C2-C6烷基；或者其中R1f＝H、CH3以及nf′是1-4的整数；其中n3是0-3的整数以及n3′是1-3的整数；R是式(II)止痛药的基团其中W是碳原子；m是0或1；R0＝H、-(CH2)n-COOH，其中n是0-2的整数；R1＝H；R2选自下列基团-3，4-二羟基苄基；或-权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·安吉尼，N·阿尔米兰特，P·德尔索尔达托，
申请(专利权)人：尼科克斯公司，
类型：发明
国别省市：

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