用维生素D类化合物制备治疗骨髓发育不良综合症药物的方法技术

一种治疗骨髓发育不良综合症（ＭＤＳ）的方法，其特征在于，该方法包括给予需要治疗的患者高剂量的一种或多种维生素Ｄ化合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术部分涉及治疗骨髓发育不良综合症(MDS)或缓解其一种或多种症状的方法，该方法包括给予维生素D类化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药，单独治疗或与其它治疗药物组合治疗。可给予高剂量的维生素D类化合物治疗MDS或缓解其症状，采用间断性给药可避免副作用如高血钙症。
技术介绍
MDS的病理学骨髓发育不良综合症(MDS)指形形色色的造血干细胞疾病。MDS的特征是骨髓髓质细胞的形态和成熟受损(骨髓细胞生成异常)，由于无效血细胞生成而致的外周血细胞减少和发展成急性白血症的各种危险性。见The Merck Manual953(第17版，1999)和List et al，1990，J.Clin.Oncol.81424-1441。MDS主要是老年人的疾病，发病年龄中位数在70岁龄。这些患者的年龄中位数是65岁，发病年龄范围早至20多岁，晚至80岁或更老。然而，骨髓发育不良综合症也可能影响儿童，他们具有与成人相似的临床表现。见Heany et al，1999，New Eng.J.Med.3401649-60。MDS病儿大约30％中存在遗传异常，如唐氏综合症，认为这些儿童对骨髓发育不良综合症易感。MDS的特征有原发性或继发性，采用某些化疗制剂或放射治疗恶性肿瘤而存活的患者具有发展成为继发性MDS或急性白血病的高发病率。见Zeidman etal，1995，Haematologia(Budap)2723-8。大约60-70％的患者没有MDS的明显接触史或原因，将他们分类为原发性MDS患者。然而，某些患者在发作此病前10-15年可能存在非特异性接触有害化学物质或射线历史。接触化合物包括但不限于，苯、杀虫剂、除草剂和杀真菌剂，与MDS发病率增高有关。见West et al，2000，Blood.952093-7和Goldberg et al，1990，Cancer Res.506876-81。继发性MDS指治疗无关的恶性肿瘤时接触基因毒性化疗药物或射线后发生的MDS或急性白血病。见Zeidman et al，1995，Haematologia(Budap)2723-8。这些药物与接触后染色体异常的高发生率和患MDS或急性白血病诊断相关。另外，MDS与严重的血细胞减少及其伴随的临床并发症有关。这些血细胞减少症的可能表现包括因中性白细胞减少而感染危险增加和中性白细胞功能不良，因血小板减少和血小板功能不良而发生出血，及贫血而引起的疲劳。其它并发症是发生骨髓纤维变性，其可加速血细胞计数下降和提高输血需求。见Heany etal，1999，New Eng J.Med.3401649-60和Lambertenghi-Deliliers et al，1992，Leuk.Lymphoma.851-5。MDS病人的其它主要临床问题是该病可能发展成急性髓性白血病(AML)。任何一种或所有的这些表现会导致缩短患者的存活时间。在MDS时，其它因素中可能引起最初的造血干细胞损伤的有细胞毒性化疗、射线、病毒、化学接触和遗传易感性。MDS早期主要特征是血细胞减少，包括贫血、中性白细胞减少和血小板减少。此病的病程各个患者不同，某些病例表现为慢性病，其它表现为进展性，临床病程极短，迅速转变成急性白血病。一个血液学家国际小组，法国-美国-英国(FAB)协作组，将MDS病分成5种亚组，使它们与急性髓性白血病相区别。见The Merck Manual 954(第17版，1999)；Bennett et al，1985，Ann.Intern.Med.103620-625；和Besa，1992，Med.Clin.North Am.76(3)599-617。按照FAB的分类法，有二个亚组的顽固性贫血，特征是骨髓有5％或不到的髓母细胞(1)顽固性贫血(RA)和(2)带有环形成高铁红细胞的RA(RARS)，其定义为形态上15％的红系细胞为具有异常环形的成高铁红细胞，反映了线粒体中铁的异常积累。Besa，1992，Med.Clin.North Am.76(3)599-617。也有二种髓母细胞大于5％的顽固性贫血亚组(1)带过量母细胞的RA(RAEB)，定义为6-20％的髓母细胞，和(2)转化中的RAEB(RAEB-T)，有21-30％的髓母细胞。最后，第5种最难分类的MDS，称为慢性髓性单核细胞白血病(CMML)。这一亚类可具有任何百分比的髓母细胞，但存在单核细胞增多达1000/dL或更高。见上；Harris et al，1999，J.Clin.Oncol.173835-49。最近，世界卫生组织提出了MDS分类系统，称为国际预后评分系统(IPSS)。该系统根据骨髓母细胞百分比、细胞遗传亚组和血细胞减少数量，将MDS病分成4种预后类型。见Greenberg et al，1998，Blood.892079-88和Bennett，2000，Int.J.Hematol.72131-33。虽然FAB分类系统仍然有用，但IPSS更好地预测了疾病向急性髓性白血病(AML)的进展和病人的存活期。按照IPSS，将下表1所示的各类变量的设定值加在一起，来确定下表2所示的MDS的预后分类。见Greenberg etal，1998，Blood.892079-88。低危MDS病人存活时间的中位数是5.7年，而高危MDS病人存活时间的中位数是0.4年。中位-1和-2 MDS病人存活时间的中位数分别为3.5年和1.2年。见上。表1 表2 美国的MDS确切发病率不知道。先前1976年认为MDS是地区性疾病，发生率估计每年有1500新病人。那时只有髓母细胞不到`5％的病人才认为是此病。最近(1999)统计学估计每年有13,000新病例，儿童每年约1000例，超过慢性淋巴细胞白血病，成为西半球最常见的白血病类型。发病百分率增加可能由于对此病的认识和诊断标准的改进。此病见于全世界。目前MDS的治疗目前MDS的治疗主要根据该病进程的具体阶段机制。对于年轻患者，移植匹配供者的骨髓是优选的治疗方法，但老年患者通常不是这种损伤性干预的候选者，因为许多人有贫血症状和依赖于输血。可采用造血生长因子来刺激血细胞发育，这对一个亚组的病人有效。其它治疗包括支持性输注红细胞和血小板联合侵袭性治疗感染。此外，也已评估了许多其它类型的潜在治疗药物治疗骨髓发育不良综合症的效果，但成功的很有限。这类治疗包括免疫调节剂、细胞毒制剂、能影响RNA转录的制剂、维生素A、E和K的衍生物，能特异性结合MDS相关生物靶标的制剂、信号传导抑制剂、细胞保护制剂和含砷化合物。骨髓移植已运用于预后差或晚期MDS患者。见Epstein et al，1985，Surg.Ann.1723-29。不幸的是，骨髓移植对受者和供者都是损伤性和痛苦的，可引起受者严重的甚至致死性并发症。标准的同种异体移植治疗依赖于最大的化疗耐受剂量和全身照射来根治疾病和免疫抑制受者使移植物得以存活及预防移植物被排斥。移植后采用免疫抑制(药物)来诱导耐受和控制移植物抗宿主病。因此，同种异体移植必然限于治疗年轻健康的患者，并必须在专门的住院病人单位中施治。在最好情况下移植相关的死亡率大约为20-25％，可能高达30-35％。见Deeg et a本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗骨髓发育不良综合症(MDS)的方法，其特征在于，该方法包括给予需要治疗的患者高剂量的一种或多种维生素D化合物。2.如权利要求1所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物每3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天不超过一次。3.如权利要求1所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物每3天不超过一次。4.如权利要求1所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物约为每周一次。5.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为3-300μg。6.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为5-200μg。7.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为15-105μg。8.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为15-90μg。9.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为20-80μg。10.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为35-75μg。11.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为30-60μg。12.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是大约45μg。13.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物给予的剂量能达到维生素D化合物的血浆峰值至少约0.5nM。14.如权利要求1所述的方法，其中至少一种维生素D化合物是骨化三醇。15.如权利要求14所述的方法，其中所述骨化三醇以预浓缩乳剂形式给药。16.如权利要求15所述的方法，其中所述预浓缩乳剂含有一种或多种亲脂相组分，一种或多种表面活性剂和一种或多种维生素D化合物。17.如权利要求15所述的方法，其中所述预浓缩乳剂包含15μg骨化三醇、约65％MIGLYOL 812N、和约30％GELUCIRE 44/14。18.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物通过静脉给药。19.一种治疗MDS相关贫血的方法，其特征在于，该方法包括给予需要治疗的患者高剂量的一种或多种维生素D化合物。20.如权利要求19所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物每3天不超过一次。21.如权利要求19所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物约每周一次。22.如权利要求19所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物的高剂量约为3-300μg。23.如权利要求19所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量约为15-105μg。24.如权利要求19所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量约为35-75μg。25.如权利要求19所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量约为45μg。26.如权利要求19所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物给予的剂量能达到维生素D化合物的血浆峰值至少约0.5nM。27.如权利要求19所述的方法，其中至少一种维生素D化合物是骨化三醇。28.如权利要求27所述的方法，其中所述骨化三醇以预浓缩乳剂形式给药。29.如权利要求28所述的方法，其中所述预浓缩乳剂含有一种或多种亲脂相组分，一种或多种表面活性剂和一种或多种维生素D化合物。30.如权利要求28所述的方法，其中所述预浓缩乳剂包含15μg骨化三醇、约65％MIGLYOL 812N、和约30％GELUCIRE 44/14。31.如权利要求19所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物通过静脉给药。32.一种治疗MDS的方法，其特征在于，该方法包括给予有效剂量的一种或多种维生素D化合物，和有效剂量的一种或多种不是维生素D化合物的其它活性药物。33.如权利要求32所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物每3天不超过一次。34.如权利要求32所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物约每周一次。35.如权利要求32所述的方法，其中的一种或多种维生素D化合物的治疗有效量约为3-300μg。36.如权利要求32述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的治疗有效量约为15-105μg。37.如权利要求32所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·怀特豪斯，J·G·柯德，
申请(专利权)人：诺瓦西股份有限公司，
类型：发明
国别省市：