N,N＇-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐构型异构体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及Ｎ，Ｎ’－二乙酰胱氨酸二精氨酸盐的构型异构体、制备方法和医药用途，并涉及以优选的构型异构体为活性成分的药物组合物。从Ｎ，Ｎ’－二乙酰胱氨酸二精氨酸盐的构型异构体中优选出分子中胱氨酸为Ｌ型或内消旋型，同时分子中精氨酸的构型是至少含有一个Ｌ型精氨酸的构型异构体，用于制备抗肿瘤、治疗免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病的药物、治疗感染性疾病或治疗肝病肝损伤、肝功能衰竭的药物。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有免疫调节活性的N，N’-二乙酰胱氨酸的精氨酸盐，含有N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐构型异构体的药物组合物、其制备方法和医药用途。
技术介绍
N-乙酰半胱氨酸是一种公知的含巯基的氨基酸衍生物，具有多种生物活性，例如作为粘液溶解剂，用于呼吸系统疾病；在还原型谷胱甘肽降低和氧化应激方面也被研究和应用；尚可用于药物中毒引起的急性肝功能衰竭。近年来的临床研究证明，对各型肝炎病毒引起的肝衰竭也有良好疗效。N-乙酰半胱氨酸的药理作用机制是多样的，包括强抗氧化作用、刺激谷胱甘肽合成，对一氧化氮的产生和其合成酶活性的影响等等。N，N’-二乙酰胱氨酸是N-乙酰半胱氨酸以二硫键结合的二聚体，也是一种公知化合物。瑞典专利申请SE9002067-8发现了N，N’-二乙酰胱氨酸具有强效的免疫刺激作用，能刺激I型速发型变态反应，抑制IV型迟发型变态反应。此外还能证明N，N’-二乙酰胱氨酸能明显改善已被损害的内皮细胞舒血功能，但不影响正常内皮细胞舒血功能。中国专利“N，N’-二乙酰胱氨酸的有机盐”(申请号93104963.6)公开了N，N’-二乙酰胱氨酸与一些有机碱形成的盐能够避免游离N，N’-二乙酰胱氨酸的吸湿性，有利于制备符合药物质量控制要求的制剂。中国专利申请“新的化合物N，N’-二乙酰胱氨酸精氨酸盐及其制备方法和用途”(申请号02136216.5)公开了N，N’-二乙酰胱氨酸精氨酸盐及其制备方法和医药用途。N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐的结构式如下 其中R+为精氨酸的阳离子。N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐为白色结晶性粉末，与油状的游离N，N’-二乙酰胱氨酸相比，具有吸湿性小、稳定性好的优点。与中国专利“N，N’-二乙酰胱氨酸的有机盐”(申请号93104963.6)中制备的N，N’-二乙酰胱氨酸赖氨酸盐相比，精氨酸与N，N’-二乙酰胱氨酸成盐后不仅具有良好的适于制剂的物理、化学性质，更具有突出的协同作用，提高治疗肝病、暴发性肝功能衰竭的疗效。但在该篇文献中没有对该化合物构型异构体进行选择。胱氨酸和精氨酸分别具有L和D两种构型异构体，不同构型的氨基酸具有的生物学特性往往有很大的差别。尽管普遍认为天然存在于生物体的氨基酸构型才具有生理活性，也有观点认为这些含氨基酸的物质，其生物活性部分来源于在体内降解得到的氨基酸产物。但研究表明，N-乙酰半胱氨酸的药理作用非常多样，不能完全用其代谢产物的L-胱氨酸来替代，例如，N-乙酰半胱氨酸分子具有直接的抗自由基作用，还具有增强谷胱甘肽S转移酶活性的作用(Moldeus P & Cotgreave IA.Meth.Enzymol.234482-492，1994)；研究表明N-乙酰半胱氨酸具有金属离子螯合作用，完全是由分子本身起作用而与代谢产物无关(Banner W Jr.et alToxicol.Appl.Pharmacol.83142-147，1986)。N，N’-二乙酰胱氨酸具有强免疫调节作用，其免疫作用的强度是N-乙酰半胱氨酸的1000倍(Samstrand B；Jansson AH；Matuseviciene G，et al.JPharmacol Exp Ther.1999 Mar；288(3)1174-84)。说明N，N’-二乙酰胱氨酸具有自身独特的药理作用机制，而不仅仅是作为N-乙酰半胱氨酸的前体药物发挥作用。另外，N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐分子中，不同精氨酸构型既影响N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐分子的物理化学性质，又影响其生物活性，包括药理作用机制和体内代谢动力学参数。因此，N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐的不同构型异构体具有影响其作为药物应用的不同特性。在一分子N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐分子中含有两分子胱氨酸和两分子精氨酸，因此N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐是具有多种构型异构体(N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-二精氨酸盐、N，N’-二乙酰-D-胱氨酸-L，L-二精氨酸盐、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-二精氨酸盐、N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-D，D-二精氨酸盐、N，N’-二乙酰-D-胱氨酸-D，D-二精氨酸盐、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-D，D-二精氨酸盐、N，N’ -二乙酰-L-胱氨酸-L，D-二精氨酸盐、N，N’-二乙酰-D-胱氨酸-L，P-二精氨酸盐、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，D-二精氨酸盐，i-胱氨酸表示内消旋胱氨酸)。通常不同的构型异构体及其内消旋体和外消旋体在某些场合具有不同程度的物理化学性质和药物作用方面的差异，特别是手性药物是通过与体内的某种大分子中固有的结合位点产生诱导契合，从而抑制(或激动)该大分子的生理活性，达到治病的目的。生化反应的立体专一性，要求药物具有较高的光学纯度，在开发手性分子药物的过程中，优选构型和应用最佳构型成药是非常重要的环节。因此我们对N，N’-二乙酰胱氨酸精氨酸盐的各种构型所具有的物理、化学性质和药理作用进行了充分的研究，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于从不同构型的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐中优选出适于药物应用的构型，这些特定构型的化合物具有免疫调节活性，可以治疗免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病，具有抗感染、抗肿瘤作用，可以用于制备与这一药理作用相关联的抗感染、抗肿瘤药物，特别是这些特定构型的化合物具有治疗肝病肝损伤、肝功能衰竭的作用。本专利技术的另一个目的是提供药物组合物，该组合物含有优选的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐的特定构型化合物为药物活性成分，该药物组合物具有免疫调节活性，可以治疗免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病，具有抗感染、抗肿瘤作用，可以用于制备与这一药理作用相关联的抗感染、抗肿瘤药物的药物，特别具有治疗肝病肝损伤、肝功能衰竭的作用，含有该组合物的药物中不仅具有显著的药理药效和药物动力学的优势，还有利于降低生产成本。本专利技术进一步提供上述含有优选构型作为药物活性成分的药物组合物及不同给药途径的各种制剂，这些制剂加有或不加药用载体。本专利技术的另一个目的还在于提供这些优选构型的化合物的制备工艺。本专利技术较优选的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐构型异构体是N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸盐(构型1)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸盐(构型3)、N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，D-精氨酸盐(构型7)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，D-精氨酸盐(构型9)。这些立体构型化合物的结构如下 构型1、N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸盐 构型3、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸盐 构型7、N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，D-精氨酸盐 构型9、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，D-精氨酸盐本专利技术进一步优选的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐构型异构体是N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸盐(构型1)、N，N’-二乙酰-i-胱氨酸-L，L-精氨酸盐(构型3)。本专利技术最优选的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐构型异构体是N，N’-二乙酰-L-胱氨酸-L，L-精氨酸盐(构型1)。本专利技术提供一种含有N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐构型异构体的药物组合物，该组合物含有单一或混合的N，N’本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ，Ｎ’－二乙酰胱氨酸二精氨酸盐构型异构体，其特征在于分子中胱氨酸为Ｌ型或内消旋型，同时分子中精氨酸的构型是至少含有一个Ｌ型精氨酸，结构如下：＊＊＊。

【技术特征摘要】
1.N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐构型异构体，其特征在于分子中胱氨酸为L型或内消旋型，同时分子中精氨酸的构型是至少含有一个L型精氨酸，结构如下 或 或 或2.如权利要求1所述的的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐的构型异构体，结构如下 或3.如权利要求1所述的的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐的构型异构体，结构如下4.一种组合物，其特征在于含有一种或几种权利要求1所述的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐的构型异构体为其活性成分。5.权利要求4的组合物，其特征在于含有一种或几种权利要求2所述的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐的构型异构体为其活性成分。6.权利要求5的组合物，其特征在于含有权利要求3所述的N，N’-二乙酰胱氨酸二精氨酸盐的构型异构体为其活性成分。7.权利要求4所述的组合物，其特征在于含有合适的...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴锡铭，杨玲，夏春光，张来芳，张喜全，
申请(专利权)人：江苏正大天晴药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]