应用CD40:CD154结合阻断物预防反适应性免疫应答,特别是移植物排斥反应制造技术

本文公布的组合物和方法依赖这样一个发现：对组织移植物的排斥可单用ＣＤ４０：ＣＤ１５４结合阻断抑制物，或联合应用其它免疫调节剂或免疫抑制剂进行抑制。一种有利的协同性联合包括ＣＤ４０：ＣＤ１５４结合阻断物和ＣＤ２８信号传导阻断物。ＣＤ４０：ＣＤ１５４结合阻断物的一个实例为抗ＣＤ１５４单克隆抗体，如具有５ｃ８单克隆抗体的抗原特异性结合特征的抗体。ＣＤ２８信号传导阻断物的一个实例为ＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合蛋白。所公布的组合物和方法出乎意料地可用于延长受体内移植组织的存活时间，逆转急性移植排斥反应，并减少移植组织衰竭的免疫学并发症。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术主要涉及对意外免疫应答，特别是反应性T淋巴细胞介导的免疫应答的抑制。本专利技术尤其涉及对由免疫系统引起的在移植受者体内对移植组织或器官的排斥进行预防、治疗，抑制或逆转。
技术介绍
在遗传上不相同的个体之间进行器官移植无一例外地将导致通过T细胞依赖机制对移植器官产生免疫学排斥，除非通过施用抑制T细胞功能的药物而使排斥过程被阻止。数例美国专利公布了对抑制移植物排斥反应的这类免疫抑制药物的应用，包括美国专利号5,104,858；5,008,246和5,068,323。其它传统试剂述于Suthanthiran等(1994)，331新英格兰医学杂志(New Eng.Med.J.)365-376。钙调磷酸酶抑制物和糖皮质类固醇均用于临床，并均可阻止T细胞介导活化的细胞因子，特别是IL-2的释放。但用这两类传统试剂进行的治疗其效果仍不理想。两类试剂均通过破坏经由T细胞抗原受体(TCR)这种T细胞抗原特异性的唯一媒介传递的信号而发挥作用，并且不加选择地作用于所有T细胞。除此之外，这些药物的效应并不持久，以致于暂停治疗常导致失去移植物。故为了维持移植物的有活力、有功能地整合，移植受体必需承受长期、非特异性免疫抑制的后果。这些后果包括感染和恶性化的危险增加，以及费用昂贵并有毒性。相应地便出现了对移植受体进行改良的或更有效的免疫抑制或免疫调节治疗的需求。尤其是需要对无需使全部T细胞受到免疫抑制的治疗方法，即不会使移植受体轻易地发生恶性化和机会感染的治疗方法。更重要的是，需要有对比现有治疗用药物毒性更小的治疗。相似地，需要有能促进移植物的持久、功能性整合，即坚持至治疗过程终止之后的整合的治疗方法。专利技术概述本专利技术的目标是提供无需使全部T细胞受到免疫抑制便可减小逆适应性T细胞应答的免疫调节剂。另一目标是提供能促进组织移植物在受体体内功能性整合的免疫调节剂。另一目标是提供能抑制对移植组织的免疫学排斥反应的免疫调节剂。又一目标是提供能阻断共同刺激信号向活化T细胞传递的免疫调节剂。一个特别目标是提供用于治疗方法中，尤其用于缓解或推迟对移植组织的免疫学排斥的治疗方法中的CD40CD154结合阻断物。又一特别目标是提供减小逆适应性T细胞介导的免疫应答的药物组合物及治疗方案，这基本上靠联合运用CD40CD154结合阻断物及另一种免疫抑制剂或免疫调节剂达到的。故本专利技术的一个特殊目标是提供以联合运用CD40CD154结合阻断物及能封锁经由CD28的共同刺激的药物为基础的药物组合物及治疗方案。本专利技术的一个更通用目标是提供抑制、缓解、减弱、推迟或逆转移植组织衰竭或对移植组织的急性排斥的药物组合物及治疗方案。本专利技术的另一通用目标是通过提供允许同种异体组织或异种组织向受体体内功能性整合的免疫调节组合物而改进组织移植物的可用性。一个更深入的通用目标是预防、缓解、减小或治疗由逆适应性免疫应答，包括T淋巴细胞介导的自身免疫病(如，胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症之类)及变态反应性疾病引起的疾病状态。本专利技术依赖这样一个发现，即单独应用CD40CD154结合阻断物或与另一种免疫调节剂联合使用，可在不需要对受体免疫系统进行全面抑制的情况下，减小、抑制、预防、推迟或逆转受体对移植组织的逆适应性免疫系统排斥作用。本专利技术相应地提供用于对移植组织受体进行免疫调节治疗的方法和组合物。第一个方法通过用CD40CD154(CD40L)结合阻断物治疗移植受体而抑制移植受体对组织移植物的排斥。该结合阻断物可以是能阻断共同刺激分子(这里为CD40配体，亦在本文中称作5c8抗原、CD40L、CD154，领域内亦称gP39)与其相对应或相关受体(此处为CD40)结合的任何药物。优选地，此结合阻断物为抗CD40L化合物，即能结合CD40L(CD154)并因此能封闭、干扰或破坏CD40L结合CD40的能力的化合物。抗CD40L化合物的一个实例为单克隆抗体，尤其是具有美国专利5,474,771(其教导已列入本文作为参考)公布的5c8抗体的抗原特异性结合特点的抗体。第二个方法通过用CD40CD154结合阻断物，优选用抗CD40L单克隆抗体，治疗移植受体而延长组织移植物在受体体内的存活时间。第三个方法通过用CD40CD154结合阻断物，优选用抗CD40L单克隆抗体治疗移植受体而减轻移植组织衰竭的免疫学并发症。即，该方法将抑制、阻碍、缓解或可测性减弱这类免疫学并发症。具体地说，该方法可避免或缓解诸如间质纤维样变性、慢性移植物动脉粥样硬化、脉管炎之类并发症。故前述的方法均对移植组织之急和/或慢性排斥反应的治疗有效，可作预防性使用，用于术后治疗，或在受体有生之年的任何时期逆转或阻止移植物排斥反应。一个方法实例涉及在术后第2、4、6、8、12、16和28天时施用CD40CD154结合阻断物。更常见为，本文所述方法涉及在跨越至少两或三周的时间段内以所需间隔(每天一次、一周两次、一周一次或两周一次)施用该结合阻断物。用药时间表可根据需要调整，以便使逆适应性免疫应答指标(indicia)、尤其是移植物排斥指标产生可测性减少。本专利技术治疗方案可在移植物排斥反应的后续发作中重复进行。在以抗CD40L单克隆抗体作结合阻断物的实施方案中，阻断物的施药剂量介于约5mg/kg体重和约20mg/kg体重之间。为便于治疗，CD40CD154结合阻断物可配制成药物组合物，其中有治疗有效量的结合阻断物分散于药学上可接受的载体中。在某些实施方案中，药物组合物也可包含治疗有效量的另一种免疫抑制或免疫调节化合物，它们有但不限于阻断经由CD28的T细胞共同刺激信号传导的药物(如CTLA4Ig)；阻断钙调磷酸酶信号传递的药物(如环孢菌素，大环内酯如曾名为FK506的藤霉素)；皮质类固醇；或抗增殖剂(如硫唑嘌呤)。其它适于与该CD40CD154结合阻断物配合使用的治疗有效性化合物包括西洛霉素(sirolimus)(曾名为纳巴霉素)、霉酚酸莫非替克(mycophenolate mofetil，MMF)、咪唑立宾(mizoribine)、脱氧精胍菌素(deoxyspergualin)、布瑞喹那钠(brequinar sodium)、来氟米物(leflunomide)、阿扎斯哌然(azaspirane)等等。本专利技术的方法及组合物适用于所有类型的移植程序。故本专利技术适用于移植受体(接受宿主)为哺乳动物，优选为灵长类，更优选为人类的情况下。移植物供体可以是与移植受体为同一系统发育物种的非同系成员(即提供同种异体移植组织的同种异体供体)，或是不同系统发育物种的成员(即提供异种移植组织的异种移植供体)。如果用异种供体作为移植组织的来源，优选地该供体与受体具MHC相对相容性；如狒狒或黑猩猩将优选作为向人类提供移植组织的供体。本专利技术可用于促进任何机体组织或器官类型的移植，不必考虑提供的(移植)组织是完整器官，还是器官或组织的部分，或是分离的细胞。适宜组织的非限制性实例有肾脏、肝脏、心脏、胰脏(如胰岛)、皮肤、血管、神经、骨、软骨之类的哺乳动物机体组织。如本文所公布，本专利技术原理经相关的临床前模型中的检验而证明有效。一个CD40CD154结合阻断物的实例(抗CD40L单克隆抗体5c8)已单独及与其它免疫调节剂实例(CD28结合阻断物CTLA4-Ig；霉酚本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＣＤ４０：ＣＤ１５４结合阻断物在制备可用于抑制灵长类移植受体对组织移植物的排斥反应的药物中的用途。

【技术特征摘要】
US 1997-5-17 60/046,791;US 1997-6-11 60/049,389;US1.CD40CD154结合阻断物在制备可用于抑制灵长类移植受体对组织移植物的排斥反应的药物中的用途。2.权利要求1的用途，其中该CD40CD154结合阻断物为抗CD40L(抗CD154)化合物。3.权利要求2的用途，其中该抗CD40L化合物为单克隆抗体。4.权利要求3的用途，其中该单克隆抗体可结合5c8抗原。5.权利要求4的用途，其中该单克隆抗体具有ATCC录入号HB10916产生的5c8抗体的抗原特异性结合特征。6.CD40CD154结合阻断物在制备可用于逆转灵长类移植受体对移植组织急性排斥反应的药物中的用途。7.权利要求6的用途，其中该移植组织选自肾、肝、心脏、胰、皮肤、血管、神经、骨和软骨组织。8.CD40CD154结合阻断物在制备可用于延长灵长类移植受体中移植组织的存活时间的药物中的用途。9.CD40CD154结合阻断物在制备可用于减少灵长类移植受体中移植组织衰竭的免疫学并发症的药物中的用途。10.权利要求1，6，8或9的用途，其中该移植组织为该灵长类的同种异体组织；或为该灵长类的异种组织。11.权利要求1，6，8或9的用途，其中该移植组织由分离的或悬浮的细胞组成。12.权利要求11的用途，其中该分离的或悬浮的细胞选自以下组(a)外周血细胞；和(b)骨髓细胞或其任何造血成分。13.权利要求1，6，8，或9的用途，其中包括另一步向该灵长类施用有效量的免疫抑制或免疫调节化合物。14.权利要求13的用途，其中该免疫抑制或免疫调节化合物为能阻断经由CD28的T细胞共同刺激性信号传导的药物；或为可阻断钙调磷酸酶信号传导的药物。15.权利要求14的用途，其中该免疫抑制或免疫调节化合物选自皮质类固醇、抗增殖剂、环孢菌素、藤霉素、西洛霉素、霉酚酸莫非替克、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布瑞喹那钠、来氟米物和阿扎斯哌然。16.CD40CD...

【专利技术属性】
技术研发人员：AD柯克，DM哈兰，D托马斯，M考夫曼，L伯克利，
申请(专利权)人：拜奥根IDEC马萨诸塞公司，由海军研究总部部长代表的美利坚合众国，
类型：发明
国别省市：US[美国]