高纯度Ｌ－核糖的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备高纯度Ｌ－核糖的方法。在高温高压条件下，以价格低廉的Ｌ－阿拉伯糖为原料，钼化合物为催化剂合成Ｌ－核糖，用离子交换树脂对反应液进行脱色除盐，将净化后的反应液减压浓缩，投入Ｌ－阿拉伯糖晶体进行结晶，分离Ｌ－阿拉伯糖，将其经过简单纯化后直接进行到下一循环的反应中，将所得母液减压浓缩，以树脂为吸附剂、纯水为洗脱剂，在模拟移动床上进行色谱分离，模拟移动床的构造原理是多根色谱单柱的串联组合，以提高分离效率和产品纯度，将分离得到的Ｌ－核糖溶液进行浓缩结晶就得到了纯度为９９％的Ｌ－核糖。该发明专利技术工艺简单，生产成本低，易于进行大规模的工业生产，解决了医药、化工领域对高纯度Ｌ－核糖巨大需求量的问题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化工领域，涉及的是一种以钼化合物为催化剂，在高温高压条件下，将 L-阿拉伯糖转化为L-核糖，对产物L-核糖进行分离纯化，制备结晶L-核糖的方法。
技术介绍
L-核苷是天然核苷的对映异构体，两者在所有手性中心上的构型相反。除旋光 活性外，L-核苷的物理、化学性质均与D-核苷对映体相同，然而其药理性质却有极大差 另O。虽然早在60年代就有人报道了 L-核苷的合成，但直到最近，随着抗HIV、HBV筛选系 统的建立，人们才发现了 L-核苷类化合物的抗病毒活性。Belleace等人通过合成一特殊 核苷类物质(士)_2'，3'-双脱氧-3'-硫代胞苷(BCH-189)，发现了 L-核苷类化合物 不仅有更强的抗病毒活性，而且有更低的细胞毒性Belleau B, Dixit D, Nguyen-Ga N, et al. International Conferenc eonAIDS. Montreal，1990。此后，人们合成了大量的非天然 L-核苷及其类似物并进行了生物活性筛选，而且对其抗病毒活性进行了广泛的研究。正是 由于其显著的医学活性和低毒性的特点，L型核苷类药物才广泛应用于抗乙型肝炎病毒、抗 艾滋病、抗过敏及抗肿瘤等领域。近年来，随着L型核苷类药物的临床需求逐年加大，对于这类药物的合成方法的 研究也引起了科研工作者的极大关注。现在应用最多的就是通过中间体“L-核糖”来合成 L型核苷类药物，因此L-核糖在医药、化工领域的需求量也逐年增加。如何简化L-核糖的 合成方法，降低生产成本，并提高L-核糖的总产率，已达到大规模工业生产的目的，是核苷 研究中十分热门的课题，有关方面的开发与研究也十分活跃。目前，合成L-核糖的主要方 法有化学合成法与微生物合成法。化学合成法研究较早，近年来也有较多的报导，微生物 合成法近年来也引起了人们极大的兴趣，但由于化学合成法具有种类繁多及方便灵活的特 点，目前微生物合成法还无法代替化学合成法。下面来具体介绍一下化学合成法(I)Takahashi等人由D-甘露糖_1，4_内酯开始，经八步反应有效地合成了 L-核 糖，且所有反应均在室温下进行，反应条件温和，总收率为50%。该合成方法在Mitsimobu 条件下实现C4构型转化，每步产率都较高，但历经八步，给分离纯化带来了很多麻烦，且 产生了毒害大的磷氧化物等副产物。； (4)Kubler等人将15% 25%的阿拉伯糖水溶液以带有钼酸根离子的苄基三甲 基季铵盐阴离子交换树脂处理，得到L-核糖、L-阿拉伯糖、L-来苏糖和L-木糖的混合物， 异构化反应混合物可通过离子交换树脂柱及结晶法分离提纯.L-核糖的总收率为32% .Kubala，J. ；Burdat sova, A. Czech. CS 275 890，1992(5)奚强等人以L-阿拉伯糖为原料，经过钼酸盐类催化剂发生C-2立体异构化反 应，生成以Mo为中心的络合物，C-I的酰基与苯胺反应得到糖胺，糖胺在苯甲酸条件下分 解得到L-核糖，收率为30%。奚强，李俊，林丫丫等.L-核糖的合成.武汉工程大学学报 · 2009，31 (5)，18(6)以L-阿拉伯糖为原料，经过四步反应合成L-核糖，通过Swer氧化反应和立 体选择性还原反应，水解去除保护基团后，分离纯化得到L-核糖，所得L-核糖的总产率为 76. 3%。Masao，A. ；Daichi，0. ；Yoshinori，Τ· et al. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50 (6), 866]；上述所公开的化学合成法都有各自的缺点，主要表现为反应步骤多，生产成本 高，L-核糖的纯度不高、总收率低，不利于大规模的工业生产。
技术实现思路
本专利技术旨在解决上述现有技术中存在的问题，提供了一种高纯L-核糖的化学制 备方法。本专利技术与现有技术制备L-核糖的区别在于现有技术并没有公开以本专利技术的生产 工艺、提纯方法制备出含量达99%的高纯度L-核糖。本专利技术以廉价易得的L-阿拉伯糖为 原料，在钼化合物催化剂的催化下，经过一步反应制备出高纯度的L-核糖，将L-阿拉伯糖 经过简单纯化后投入反应釜直接进行下一循环的反应。该专利技术工艺简单，生产成本低，易于 进行大规模的工业生产。L-核糖的纯度高，解决了医药、化工领域对高纯度L-核糖巨大需 求量的问题。本专利技术的高纯度L-核糖制备方法包括如下工艺步骤(a)将一定浓度的L-阿拉伯糖溶液，在钼化合物催化剂的催化下，置于高高压反 应釜中搅拌；(b)用阴阳离子树脂对反应液进行脱色除盐；(c)净化后的反应液减压浓缩，投入L-阿拉伯糖晶体进行结晶，分离预取出部分 L-阿拉伯糖；(d)在一定温度下，将(C)中所得母液减压浓缩，进行色谱分离，分别获得纯净的 L-核糖溶液及L-阿拉伯糖溶液，用高效液相色谱对系统平衡之后流出液的组成进行测定；(e)将(d)分离得到的L-核糖溶液进行浓缩结晶。所述步骤(a)中的L-阿拉伯糖溶液的浓度为10-65 %。所述步骤(a)中的高温条件为95_150°C。所述步骤(a)中的高压条件为0. 1-10. OMPa0所述步骤(a)中的钼化合物催化剂可以为钼酸，钼酸铵，钼酸钠，三氧化钼和其他 的含MoO42-的盐，钼酸具有最佳催化效果。所述催化剂钼酸的量为所反应的L-阿拉伯糖重量的0. 01-20%。所述步骤(a)中的反应时间为0. 1-5. Oh。所述步骤(a)中L-阿拉伯糖转化为L-核糖的转化率为5_50%。所述步骤(b)中的脱色过程，阴阳离子树脂可以用活性炭代替。所述步骤(C)中预取出的L-阿拉伯糖经过简单纯化后，投入反应釜直接进行下一 循环的反应。所述步骤(d)中的分离L-阿拉伯糖溶液与L-核糖溶液的色谱分离设备为模拟移 动床。所述步骤(d)中的色谱分离温度为40_90°C。所述步骤(d)中的吸附剂为为Ca型阳离子树脂。对所述步骤(d)中的L-核糖溶液及L-阿拉伯糖溶液进行多次色谱分离，以提高 分离效率和产品纯度。所述L-核糖晶体的含量为99%。对于本专利技术高纯L-核糖的制备方法来说，解决上述技术问题是通过如下过程进 行的以钼化合物为催化剂，以水为溶剂，在高温高压条件下，将L-阿拉伯糖转化为L-核 糖，用离子交换树脂对反应液进行除盐脱色，将净化后的反应液减压浓缩，投入L-阿拉伯 糖晶体进行结晶，分离预取出部分L-阿拉伯糖，将所得母液减压浓缩，以树脂为吸附剂，以 纯水为洗脱剂，在模拟移动床上进行色谱分离，模拟移动床的构造原理是多根色谱单柱的 串联组合，以提高分离效率和产品纯度，最后将分离得到的L-核糖溶液进行浓缩结晶就得 到了高纯度的L-核糖。本专利技术中所用的钼化合物催化剂，包括H2MoO4, MoO3, Na2MoO4, (NH4) 2M04及其他的含 MoO42-的盐。在上述所叙钼化合物催化剂中，具有最佳催化效率的为Η2Μο04。本专利技术中的反应液为L-阿拉伯糖的水溶液，其适合浓度为10-65%，优选浓度为 15-30%。本专利技术中将L—阿拉伯糖转化为L-核糖，是在0. 1-10. OMPa，95_150°C条件下进 行的，反应时间为0. l-24h。优选反应压强为0. l_5.0MPa，温度为110_125°C，反应时间为 0.2-3h。本专利技术中在钼化合物催化本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种高纯度Ｌ－核糖的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下工艺步骤：（ａ）将一定浓度的Ｌ－阿拉伯糖溶液，在钼化合物催化剂的催化下，置于高高压反应釜中搅拌；（ｂ）用阴阳离子树脂对反应液进行脱色除盐；（ｃ）净化后的反应液减压浓缩，投入Ｌ－阿拉伯糖晶体进行结晶，分离预取出部分Ｌ－阿拉伯糖；（ｄ）在一定温度下，将（ｃ）中所得母液减压浓缩，进行色谱分离，分别获得纯净的Ｌ－核糖溶液及Ｌ－阿拉伯糖溶液，用高效液相色谱对系统平衡之后流出液的组成进行测定；（ｅ）将（ｄ）分离得到的Ｌ－核糖溶液进行浓缩结晶。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：詹庄平，刘慧娟，张厚瑞，
申请(专利权)人：唐传生物科技厦门有限公司，
类型：发明
国别省市：92[中国|厦门]