含略微水溶性抗癌剂和新型嵌段共聚物的胶束制剂制造技术

一种新型的胶束制剂，其中，增加了略微水溶性的抗癌剂的溶解性，静脉注射后能够维持高血浓度。本制剂具有高的药物活性和／或降低的副作用。由以下通式（１）所表示的嵌段共聚物（其中Ｒ１是氢原子或Ｃ↓［１－５］烷基；Ｒ２是Ｃ↓［１－５］亚烷基；Ｒ３是亚甲基或亚乙基；Ｒ４是氢原子或Ｃ↓［１－４］酰基；Ｒ５是羟基、任选取代的芳基Ｃ↓［２－８］烷氧基、取代的Ｃ↓［１－４］烷基氨基或具有氨基酸或肽衍生物残基的氨基；ｎ是５－１０００的整数，ｍ是２－３００的整数，ｘ是１－３００的整数；前提是Ｒ５中羟基的比例为０－９９％且ｘ不大于ｍ）和略微水溶性的抗癌剂形成的胶束制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及从新型嵌段共聚物和略微水溶性抗癌剂形成的胶束制剂，含有相同作为活性成分的抗癌剂，以及嵌段共聚物。
技术介绍
许多重要的药物，尤其是抗癌剂是略微水溶性的疏水混合物。为了达到使用这些药物理想的治疗效果，通常需要溶解这些药物后给予患者。这样，略微水溶性的抗癌剂的增溶成为制备口服或非胃肠使用制剂的重要技术，尤其是生产用于制备静脉给药的制剂。增溶略微水溶性的抗癌剂的一种方法是加入表面活性剂。举例来说，使用聚乙烯蓖麻油衍生物(Cremophor)增溶紫杉醇。增溶略微水溶性的抗癌剂的其它方法包括使用形成胶束的嵌段共聚物作为抗癌剂的载体，如日本专利申请公开号(KOKAI)6-107565、6-206815和11-335267等所述，包括使用聚环氧乙烷-聚(β苄基天冬氨酸-共-天冬氨酸)嵌段共聚物的含紫杉醇胶束的形成，如日本专利申请公开号(KOKAI)2001-226294所述。然而，使用表面活性剂的增溶方法显示有害的副作用如起因于表面活性剂的过敏反应；和因为制剂的低稳定性，当溶液储存或长时间保存时发生药剂沉淀的问题。此外，尚未获得一种静脉施用的药物制剂，该制剂使用嵌段共聚物作为略微水溶性抗癌剂如紫杉烷抗癌剂的载体，相对于单独注射药剂维持药剂较高的浓度，导致药剂的药理作用增加和副作用减少。因此，需要一种能增加略微水溶性抗癌剂在水中的溶解性的药物制剂，该制剂维持升高的药剂浓度，使得药剂的药理作用增加和副作用减少。
技术实现思路
为解决上述问题深入研究的结果是，本专利技术发现一种含有新型嵌段共聚物和略微水溶性抗癌剂的胶束制剂，从而完成本专利技术。这样，本专利技术涉及1)一种由以下通式(1)所表示的嵌段共聚物 (其中R1是氢原子或C1-5烷基；R2是C1-5亚烷基；R3是亚甲基或亚乙基；R4是氢原子或C1-4酰基；R5是羟基、任选取代的芳基C2-8烷氧基、取代的C1-4烷基氨基或具有氨基酸或肽衍生物残基的氨基；n是5-1000的整数，m是2-300的整数，x是1-300的整数；前提是R5中羟基的比例为0-99％且x不大于m)和略微水溶性的抗癌剂形成的胶束制剂；2)如1)所述的胶束制剂，其中在通式(1)的R5中羟基的比例为0-90％；3)如1)所述的胶束制剂，通式(1)中，R1是甲基，R2是环丙烷基，R3是亚甲基，R4是乙酰基，R5是未取代的苯基C3-6烷氧基；n是20-500的整数，m是10-100的整数，x是1-100的整数；前提是x不大于m；4)如1)至3)中任一项所述的胶束制剂，其中略微水溶性的抗癌剂是紫杉烷抗癌剂；5)如4)所述的胶束制剂，其中紫杉烷抗癌剂是紫杉醇。6)一种含如1)至5)中任一项所述的胶束制剂作为活性成分的抗癌剂。7)一种以下通式(1)所表示的嵌段共聚物 (其中，R1是氢原子或C1-5烷基；R2 C1-5是亚烷基；R3是亚甲基或亚乙基；R4是氢原子或C1-4酰基；R5是羟基、任选取代的芳基C2-8烷氧基、取代的C1-4烷基氨基或具有氨基酸或肽衍生物残基的氨基；n是5-1000的整数，m是2-300的整数，x是1-300的整数；前提是R5中羟基的比例为0-99％且x不大于m)；和8)如7)所述的嵌段共聚物，其中，通式(1)中，R1是甲基，R2是环丙烷基，R3是亚甲基，R4是乙酰基，R5是未取代的苯基C3-6烷氧基；n是20-500的整数，m是10-100的整数，x是1-100的整数；前提是x不大于m。最佳实施例本专利技术胶束制剂是上文通式(1)表示的嵌段共聚物(其中，R1是氢原子或C1-5烷基；R2是亚烷基；R3是亚甲基或亚乙基；R4是氢原子或C1-4酰基；R5是羟基、任选取代的芳基C2-8烷氧基、取代的C1-4烷基氨基或具有氨基酸或肽衍生物残基的氨基；n是5-1000的整数，m是2-300的整数，x是1-300的整数；前提是R5中羟基的比例为0-99％且x不大于m)和略微水溶性的抗癌剂形成的。用于本专利技术胶束制剂的嵌段共聚物中，R1是氢原子或C1-5烷基，优选C1-5烷基。C1-5烷基的具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、对丁基、叔丁基、正戊基等；更加优选甲基。R2中C1-5亚烷基的具体例子包括亚甲基、亚乙基、环丙烷基、四亚甲基环丁基等；优选亚乙基和四亚甲基。R3是亚甲基或亚乙基，优选亚甲基。R4是氢原子或C1-4酰基，优选C1-4酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等；特别优选乙酰基。在本专利技术胶束制剂所用的嵌段共聚物中，R5是羟基、任选取代的芳基C2-8烷氧基、取代的C1-4烷基氨基或含有氨基酸或肽衍生物残基的氨基，在一个分子中R5可以相同或不同。R5中羟基的比例为0％-99％，优选0％-90％，更优选15％-85％，最优选35％-80％。芳基C2-8烷氧基可以是结合芳烃基如苯基或萘基的直链或支链C2-8烷氧基，包括例如苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基、苯戊氧基、苯己氧基、苯庚氧基、苯辛氧基、亚萘乙氧基、萘丙氧基、萘丁氧基或萘戊氧基在任选取代的芳基C2-8烷氧基中，取代基可以是低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基、卤原子如氟、氯、或溴、硝基、氰基等。在任选取代的芳基C2-8烷氧基中，取代基的数目可以从一到取代物的最大数目，在所有可能位置中所有取代的芳基C2-8烷氧基都包含于本专利技术；然而，优选未取代的芳基C2-8烷氧基。任选取代的芳基C2-8烷氧基，优选未取代的苯基C3-6烷氧基，可包括未取代的苯丙氧基、未取代的苯丁氧基或未取代的苯戊氧基或未取代的苯己氧基，优选未取代的苯丁氧基。在本专利技术胶束制剂所用通式(1)代表的嵌段共聚物的R5中，取代的C1-4烷基氨基可以是例如任选取代的芳基C1-4烷基氨基等。芳基C1-4烷基氨基可以是结合芳烃基如苯基或萘基的直链或支链C1-4烷基氨基，包括例如苄氨基、苯乙氨基、苯丙氨基、苯丁氨基、萘甲氨基、萘乙氨基或萘丁氨基。在任选的取代的芳基C1-4烷基氨基中，取代基可是低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基、卤原子如氟、氯、或溴原子、硝基、氰基等。取代的芳基C1-4烷基氨基中取代基的数目可以从一到取代的最大数目，在所有可能位置中所有取代的芳基C1-4烷基氨基都包含于本专利技术；然而，优选未取代的芳基C1-4烷基氨基。任选取代的芳基C1-4烷基氨基的特别优选的例子是未取代的苄氨基、未取代的苯乙氨基等。通式(1)中R5可是具有氨基酸或肽衍生物残基的氨基。在通过酰胺键连接的两个或多个氨基酸的α或β氨基酸或肽衍生物中，这种氨基是伯氨基。氨基酸或肽的衍生物可以是例如主链羧酸酯化、侧链羧酸酯化，或侧链羟基酯化的衍生物。具体的例子包括二苄基天冬氨酸酯、β-丙氨酰-丝氨酸苄基醚苄基(β-丙氨酰-O-苄基-L-丝氨酸苄基酯)，和类似物。在用于本专利技术胶束制剂通式(1)所代表的嵌段共聚物中，n是5-1000的整数，优选20-500，更优选80-400；m是2-300的整数，优选10-100，更优选15-60；x是1-300的整数，优选1-100，更优选1-60；前提是x不大于m。一种制备通式(1)所代表的嵌段共聚物的方法，不具体限于，但可包括如用酸或碱部分水解R5是任选取代的芳基(C2-C8)烷氧基或取代的(C1-C4)烷基氨基的化合物。如日本专利申请公开本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由以下通式（１）所表示的嵌段共聚物Ｒ１－（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－Ｒ２－（ＮＨＣＯ＊Ｈ）↓［ｍ－ｘ］－（ＮＨＣＯ－Ｒ３－＊Ｈ）↓［ｘ］－ＮＨＲ４（１）（其中Ｒ１是氢原子或Ｃ↓［１－５］烷基；Ｒ２是Ｃ↓［１－５］亚烷基；Ｒ３是亚甲基或亚乙基；Ｒ４是氢原子或Ｃ↓［１－４］酰基；Ｒ５是羟基、任选取代的芳基Ｃ↓［２－８］烷氧基、取代的Ｃ↓［１－４］烷基氨基或具有氨基酸或肽衍生物残基的氨基；ｎ是５－１０００的整数，ｍ是２－３００的整数，ｘ是１－３００的整数；前提是Ｒ５中羟基的比例为０－９９％且ｘ不大于ｍ）和略微水溶性的抗癌剂形成的胶束制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2003-3-20 077607/20031.一种由以下通式(1)所表示的嵌段共聚物 (其中R1是氢原子或C1-5烷基；R2是C1-5亚烷基；R3是亚甲基或亚乙基；R4是氢原子或C1-4酰基；R5是羟基、任选取代的芳基C2-8烷氧基、取代的C1-4烷基氨基或具有氨基酸或肽衍生物残基的氨基；n是5-1000的整数，m是2-300的整数，x是1-300的整数；前提是R5中羟基的比例为0-99％且x不大于m)和略微水溶性的抗癌剂形成的胶束制剂。2.如权利要求1所述的胶束制剂，其中，在通式(1)R5中羟基的比例为0-90％.3.如权利要求1所述的胶束制剂，其中，在通式(1)中，R1是甲基，R2是环丙烷基，R3是亚甲基，R4是乙酰基，R5是未取代的苯基C3-6烷氧基；n是20-500的整数，m是10-100的整数，x是1-100的整数；前提是x不大于m。4.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：清水和久，村田俊隆，佐川勝彦，
申请(专利权)人：日本化药株式会社，那野枷利阿株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]