哮喘和过敏性炎症调节剂制造技术

一种具有式（ⅩⅥ）的化合物：　　　　＊＊＊　　ⅩⅥ　　　　或其药学上可接受的盐或前药，其中　　　　　Ｙ是－Ｓ（Ｏ）↓［ｋ］－；　　　Ｘ选自－Ｏ－和－Ｓ（Ｏ）↓［ｋ］－；　　　　Ｒ↑［２］是取代或未取代的苯环；　　　　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］独立地选自氢、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、氟代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、杂（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）烷基、芳基、杂芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ’、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ↓［２］Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）亚烷基－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）↓［ｋ］ＮＲ’Ｒ”、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｎ（Ｒ’”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’和－Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；　　　　Ｒ↑［４］选自氢、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］和－ＮＣ（Ｏ）－烷基；　　　　Ｒ↑［６］选自氢、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、氟代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、杂（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）烷基、芳基、杂芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ↓［２］Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）亚烷基－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）↓［ｋ］ＮＲ’Ｒ”、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｎ（Ｒ’”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’和－Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；　　　　Ｒ↑［１０］选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、氟代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、杂（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）烷基、芳基、杂芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ↓［２］Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ’和－Ｓ（Ｏ）↓［ｋ］ＮＲ’Ｒ”；　　　　Ｌ是选自单键、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基和（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）杂亚烷基的二价键；　　　　Ｚ选自－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］和杂芳基；　　　　Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］独立选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、杂（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）烷基、芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和杂芳基；　　　　各Ｒ↑［１４］独立选自卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、氟代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’和芳基；　　　　Ｒ’、Ｒ”和Ｒ’”各自独立选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、环（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）烷基、芳基和芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；　　　　各下标ｋ独立为０、１或２；　　　　各下标ｍ独立为０、１、２或３；和　　　　下标ｎ为０、１、２、３或４。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哮喘和过敏性炎症调节剂的制作方法本申请要求2002年12月20日提交的美国临时申请号60/435,366的35U.S.C§119的权益，其内容通过引用全文结合到本申请中。
技术介绍
G-蛋白偶联受体在包括涉及宿主防御机制的那些的各种信号传导过程中起重要作用。已经将对传染性疾病、创伤、肿瘤和器官移植及疾病和病症例如哮喘、变态反应、类风湿性关节炎和肿瘤中的免疫应答与GPCR调节相联系。过强的或误导的免疫应答引起许多炎性疾病和过敏性疾病，这些疾病未得到医治会导致组织或器官损伤、疼痛和/或功能丧失。组织炎症与这类疾病的发病机理密切相关，最具特征的这些疾病有哮喘和变应性疾病。引起气管炎症和反应过度(hyperreactivity)的机理与在其它组织例如皮肤和肠道引起过敏性炎症的机理相似。前列腺素是脂衍生的炎症介质，它从外周血液中补充巨噬细胞、T细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和中性粒细胞到损伤或发炎的组织中。而且，取决于靶细胞类型，前列腺素可在响应细胞内诱发或抑制细胞内的Ca2+的流动、cAMP生成、血小板聚集、白细胞聚集、T细胞增生、淋巴细胞迁移和Th2细胞趋化性、IL-1a和IL-2分泌和血管和非血管平滑肌收缩。前列腺素已与发热、各种变态反应疾病、血管和非血管平滑肌松驰、疼痛感觉、睡眠、血小板聚集和增殖过程相关。前列腺素通过与特异性GPCRs相互影响发挥其作用。关于免疫学问题，前列腺素D2(PGD2)是被活化的肥大细胞释放的主要的炎性介质，它往往仅发现于皮肤表面、粘膜和血管(Lewis等(1982)J.Immunol.1291627-1631)。在哮喘和变应性反应期间，PGD2被大量释放。在小鼠哮喘模型中完全确定了PGD2在过敏性炎症的开始和维持中的作用。例如，已表明，小鼠哮喘模型中，由PGD2合酶体内生成过量的PGD2加重气管的炎症(Fujitani等(2002)J.Immunol.168443-449)。已经鉴别称为DP的PGD2-选择性受体(Boie等(1995)J.Biol.Chem.27018910-18916)。在人体中，DP表达于平滑肌、血小板、小肠和脑中，它在肺上皮中的表达被变应性问题诱发。受体活化诱发cAMP生成和细胞内Ca2+的流动，并被认为抑制血小板聚集和细胞迁移并诱发各种平滑肌松驰。DP主要与Gαs蛋白偶联。有意义的是，在OVA诱发的哮喘模型中，DP-/-小鼠表现出减少的哮喘症状，例如，减少嗜酸性细胞和淋巴细胞在BAL液体中的细胞浸润，减少BAL液体中的Th2细胞因子水平和减少对乙酰胆碱的气管的过度反应(Matsuoka等(2002)Science 2872013-2019)。在野生型小鼠中所观察到的人哮喘特有的肺组织和气管上皮细胞粘膜分泌物中的增加的细胞浸润在DP-缺乏小鼠中未观察到。最近，已鉴定其它PGD2-选择性受体，所述受体表达于Th2细胞，被称为化学吸引剂的受体同系分子或CRTH2(Hirai等(2001)J.Exp.Med.193(2)255-261)。所述受体先前被称作GPR44或DL1R。在外周血液T淋巴细胞中，人CRTH2被选择性地表达于Th2细胞，而高度表达于与过敏性炎症相关的细胞类型例如嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和Th2细胞。已表明，CRTH2活化诱发细胞内Ca2+流动和Th2细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性的细胞浸润。蛋白序列分析表明，CRTH2与DP无明显同源性，但与N-甲酰基肽受体(FPR)亚家族的成员有关(Nagata等(1999)J.Immunol.1621278-1286)。与DP不同，已表明CRTH2主要与Gαi蛋白偶联。这些观察表明，CRTH2和DP可以独立地行使调节过敏性炎症的作用。世界范围内的哮喘、变应性疾病和免疫性疾病的发病率的增加强调需要新疗法以有效治疗或预防这些疾病。发现调节CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体例如DP的小分子，对由CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体例如DP诱发的生理过程的研究，以及对用于哮喘、变应性疾病和其它免疫性疾病的治疗药物的开发是有用的。本文描述表现出这类所需活性的新化合物。专利技术概述本专利技术提供用于治疗或预防与炎症过程相关的病症和疾病的化合物、药物组合物和方法。具体说来，本专利技术提供用于治疗或预防哮喘、变应性疾病、炎性疾病、癌症和病毒感染的化合物、药物组合物和方法。本专利技术化合物具有通式(I) 其中A1为C(R3)或N；A2为C(R6)或N；当A1为C(R3)和A2为C(R6)时，D1选自C(R4)＝C(R5)、C(R4)＝N、NR7、O和S；当A1或A2为N时，D1为C(R4)＝C(R5)或C(R4)＝N；W是选自单键、芳环、杂芳环、环(C3-C8)烷基环和杂环(C3-C8)烷基环的二价基团；任选地，W与A2结合形成含0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；X是选自-O-、-S(O)k-、-CRaRb、-C(O)-、-NR8-和-C(NR9)-的二价健；Y是选自单键、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)亚烷基、杂(C2-C4)亚烷基、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-和-S(O)k-的二价键；任选地，X和Y结合形成含0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；Z选自-CO2R12、-C(O)NR12R13和杂芳基；L是选自单键、(C1-C6)亚烷基和(C2-C4)杂亚烷基的二价键；R2选自氢、-OR’、(C1-C8)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基和芳基(C1-C4)烷基；R3、R4、R5和R6独立选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；R7选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；Ra和Rb独立选自氢、(C1-C6)烷基、杂(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；任选地，Ra和Rb结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元螺环；R8、R10和R11独立选自氢、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；R9选自(C1-C6)烷基、杂(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”任选地，R8或R9与W结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(XVI)的化合物 或其药学上可接受的盐或前药，其中Y是-S(O)k-；X选自-O-和-S(O)k-；R2是取代或未取代的苯环；R3和R5独立地选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；R4选自氢、-C(O)NR12R13和-NC(O)-烷基；R6选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；R10选自氢、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；L是选自单键、(C1-C6)亚烷基和(C2-C4)杂亚烷基的二价键；Z选自-CO2R12、-C(O)NR12R13和杂芳基；R12和R13独立选自氢、(C1-C8)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基和杂芳基；各R14独立选自卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’和芳基；R’、R”和R各自独立选自氢、(C1-C6)烷基、环(C3-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；各下标k独立为0、1或2；各下标m独立为0、1、2或3；和下标n为0、1、2、3或4。2.权利要求1的化合物，其中R6选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’。3.权利要求1的化合物，其中R4是-NC(O)-环(C5-C7)烷基。4.权利要求1的化合物，其中R2是取代的苯环，且所述苯环上的至少一个取代基选自卤素、-OCF3、-OCH3、-(C1-C5)烷基、-CN和-NO2。5.权利要求4的化合物，其中R2是被至少一个卤素取代的苯环。6.权利要求5的化合物，其中R2是被至少一个氯取代的苯环。7.权利要求1的化合物，其中R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基。8.权利要求7的化合物，其中R6选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’。9.权利要求8的化合物，其中R2是取代的苯环，且所述苯环上的至少一个取代基选自卤素、-OCF3、-OCH3、-(C1-C5)烷基、-CN和-NO2。10.权利要求1的化合物，其中X是-O-。11.具有式(XVII)的权利要求1的化合物 或其药学上可接受的盐或前药。12.权利要求11的化合物，其中Y是-SO2-，X是-O-，及R10是氢。13.权利要求12的化合物，其中R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基，及R6是氢。14.权利要求13的化合物，其中R2是被1、2或3个氯原子取代的苯环。15.权利要求11的化合物，其中-L-Z结合在一起为-CH2COOH。16.权利要求15的化合物，其中下标n是1或2。17.权利要求16的化合物，其中R14是-OCH2CH3或-OCH3。18.权利要求11的化合物，其中R3、R5和R6各自为氢。19.具有式(XVIII)的权利要求1的化合物 或其药学上可接受的盐或前药，其中R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基；和下标q是0、1、2、3、4、5或6。20.权利要求19的化合物，其中各个R14独立选自(C1-C6)烷基、卤素、氟代(C1-C4)烷基、-C(O)R’、芳基和-OR′，和下标n是2或3。21.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中结构式选自 和22.权利要求21的化合物的药学上可接受的盐或前药。23.一种药物组合物，它包含药学上可接受的载体或赋形剂和权利要求1的化合物。24.一种药物组合物，它包含药学上可接受的载体或赋形剂和权利要求21的化合物。25.一种治疗选自哮喘、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物排斥反应、炎性肠道疾病、癌症、病毒性感染、血栓形成、纤维化、潮红、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血和荨麻疹的疾病或病症的方法，它包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。26.一种治疗选自哮喘、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物排斥反应、炎性肠道疾病、癌症、病毒性感染、血栓形成、纤维化、潮红、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血和荨麻疹的疾病或病症的方法，它包括给予有此需要的患者治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药 其中A1为C(R3)或N；A2为C(R6)或N；当A1为C(R3)和A2为C(R6)时，D1选自C(R4)＝C(R5)、C(R4)＝N、NR7、O和S；当A1或A2为N时，D1为C(R4)＝C(R5)或C(R4)＝N；W是选自单键、芳环、杂芳环、环(C3-C8)烷基环和杂环(C3-C8)烷基环的二价基因；任选地，W与A2结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；X是选自-O-、-S(O)k-、-CRaRb-、-C(O)-、-NR8-和-C(NR9)-的二价健；Y是选自单键、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)亚烷基、杂(C2-C4)亚烷基、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-和-S(O)k-的二价键；任选地，X和Y结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；Z选自-CO2R12、-C(O)NR12R13和杂芳基；L是选自单键、(C1-C6)亚烷基和(C2-C4)杂亚烷基的二价键；R2选自氢、-OR’、(C1-C8)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基和芳基(C1-C4)烷基；R3、R4、R5和R6独立选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；R7选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；Ra和Rb独立选自氢、(C1-C6)烷基、杂(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；任选地，Ra和Rb结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元螺环；R8、R10和R11独立选自氢、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；R9选自(C1-C6)烷基、杂(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；任选地，R8或R9与W结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；任选地，Ra、Rb、R8或R9与Y结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；R12和R13独立选自氢、(C1-C6)烷基、杂(C2-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基和杂芳基；任选地，R12和R13与它们所连接的氮原子结合形成含有0-2个选自N、O和S的另外杂原子的5-、6-或7-元环；R’、R”和R各自独立选自氢、(C1-C6)烷基、环(C3-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；任选地，当R’和R”连着相同氮原子时，R’和R”可结合形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元环；各下标k为0、1或2；和下标m为0、1、2或3；前提是，当A1为C(R3)；D1为C(R4)＝C(R5)；W为苯环；X为-O-或-S-；和-Y-R2为-NHSO2-杂环(C3-C8)烷基、-NHSO2-苯基或-NHSO2-杂芳基时；A2不是C(O-取代的(C2-C4)烷基)或C(S-取代的(C2-C4)烷基)。27.权利要求26的方法，其中所述化合物具有式(II) 其中R3、R4、R5和R6独立选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；和任选地，R6可与W结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环。28.权利要求27的方法，其中式(II)中的R6是氢。29.权利要求27的方法，其中所述化合物的R6与W结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环。30.权利要求27的方法，其中式(II)中的W选自苯、吲哚、苯并呋喃、苯并噻唑、二氢吲哚、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑或环己烷。31.一种治疗对CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的调节有反应的疾病或病症的方法，它包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。32.权利要求31的方法，其中所述疾病或病症选自哮喘、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物排斥反应、炎性肠道疾病、癌症、病毒性感染、血栓形成、纤维化、潮红、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血和荨麻疹。33.一种治疗对CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的调节有反应的疾病或病症的方法，它包括给予有此需要的患者治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药 其中A1为C(R3)或N；A2为C(R6)或N；当A1为C(R3)和A2为C(R6)时，D1选自C(R4)＝C(R5)、C(R4)＝N、NR7、O和S；当A1或A2为N时，D1为C(R4)＝C(R5)或C(R4)＝N；W是选自单键、芳环、杂芳环、环(C3-C8)烷基环和杂环(C3-C8)烷基环的二价基团；任选地，W与A2结合形成含0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；X是选自-O-、-S(O)k-、-CRaRb、-C(O)-、-NR8-和-C(NR9)-的二价健；Y是选自单键、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)亚烷基、杂(C2-C4)亚烷基、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-和-S(O)k-的二价键；任选地，X和Y结合形成含0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·付，A·X·黄，J·刘，JC梅迪纳，MJ施米特，HL唐，Y王，Q徐，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
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