治疗帕金森病的方法技术

本发明专利技术描述了ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ、ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ衍生物和ＭＡＯ－Ｂ抑制剂在新类型帕金森病治疗中的新用途。更具体的说，本发明专利技术涉及通过施用ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ、ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ衍生物或ＭＡＯ－Ｂ抑制剂与其它帕金森病活性剂或疗法如左旋多巴／ＰＤＩ或多巴胺激动剂的组合来治疗帕金森病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及治疗帕金森病的新组合物和方法。更具体地说，本专利技术涉及通过施用safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂与其它帕金森病活性剂或治疗如多巴胺激动剂或左旋多巴的组合来治疗帕金森病的方法。
技术介绍
帕金森病(PD)目前影响了全世界约1000万人。PD是中脑黑质中含多巴胺细胞的高度特异性变性。帕金森病中的黑质变性导致纹状体中多巴胺缺乏。在治疗的前5-7年有效控制患有PD的患者是可能的，此后发生一系列常见的虚弱性并发症，它们统称为迟发性运动起伏(Late MotorFluctuations)(LMF)(Marsden和Parkes，Lancet II345-349，1997)。据信用最有效的抗帕金森药左旋多巴或L-多巴治疗可以有利于或乃至促进LMF出现。多巴胺激动剂被用作替代治疗，但它们不会对患者提供与L-多巴相同程度的症状缓解作用(Chase，Drugs，55(增刊1)1-9，1998)。对症治疗可改善体征和症状而不会影响潜在的疾病状态。左旋多巴((-)-L-α-氨基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸)可增加纹状体中多巴胺浓度，尤其是当其外周代谢被外周脱羧酶抑制剂(PDI)抑制时更是如此。左旋多巴/PDI疗法广泛用于对帕金森病的对症治疗，如与左旋多巴组合、与卡比多巴((-)-L-α-肼基-α-甲基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸一水合物)如SINEMET组合；左旋多巴和控释卡比多巴(SINEMET-CR(g))、左旋多巴和苄丝肼(MADOPAR，Prolopa)、左旋多巴+控释苄丝肼(2-氨基-3-羟基-丙酸N′-(2，3，4-三羟基-苄基)-酰肼)、MADOPAR-HBS。COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)抑制剂可加强左旋多巴疗法，因为它们抑制左旋多巴代谢、提高其生物利用度从而使更多的药物更长期地于突触间隙可利用。COMT抑制剂的实例包括托卡朋(3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基二苯酮)和恩他卡朋((E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺)。多巴胺激动剂通过直接刺激突触后纹状体多巴胺受体提供对症状的有益作用。实例包括溴隐亭((5α)-2-溴-12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)麦角胺(ergotaman)-3′，6′，18-三酮)、硫丙麦角林(8β-[(甲硫基)甲基]-6-丙基麦角碱)、累匹利洛(4-[2-(二丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)、普拉克索((S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑二胺)、麦角乙脲(N′-[(8α)-9，10-双脱氢-6-甲基麦角碱-8-基]-N，N-二乙基脲)、卡麦角林((8β)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-[(乙基氨基)羰基]-6-(2-丙烯基)麦角碱-8-甲酰胺)、阿朴吗啡((6aR)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇)、sumanirole(5-(甲氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并{4，5，1-ij}喹啉-2(1H)-酮)、罗替戈汀(rotigotine)((-)(S)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚)、他利克索(5，6，7，8-四氢-6-(2-丙烯基)-4H-噻唑并[4，5-d]氮杂-2-胺)和双氢麦隐亭(dihydroergocriptine)(麦角胺-3′，6′，18-三酮，9，10-二氢-12′-羟基-2′-甲基-5′-(苯基甲基)(5′α))。多巴胺激动剂在帕金森病程中的早期有效作为单一疗法并在更为晚期的阶段作为左旋多巴的辅助物。不同于左旋多巴，多巴胺激动剂直接刺激突触后多巴胺受体。它们不经历氧化代谢且不认为它们会加速疾病过程。事实上，发现以包括硫丙麦角林的膳食饲养的动物较少发生与年龄相关的多巴胺神经元损耗。金刚烷胺(amantidine)(1-氨基三环(3，3，1，13，7)癸烷)为偶然发现具有抗帕金森活性的抗病毒药。它在PD中的作用机制尚未确立，但是最初认为它通过增加多巴胺释放起作用(Bailey等，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，216246-262，1975)。接受金刚烷胺作为单一疗法或与左旋多巴联用的患者表现出运动不能、强直和震颤的改善(Mann等，Neurology，21958-962，1971；和Parkes等，Lancet，211083-1086，1971)。用于治疗帕金森病的其它药物包括MAO-B抑制剂。通过使B型单氨基氧化酶(MAO-B)失活抑制L-多巴代谢是提高内源性残留多巴胺和自其前体L-多巴衍生的外源性多巴胺功效的有效方式(Youdim和Finberg，Biochem Pharmacol.41155-162，1991)。司来吉兰(甲基-(1-甲基-2-苯基-乙基)-丙-2-炔基-胺)为MAO-B抑制剂。有证据显示用司来吉兰治疗可以通过阻断来自于多巴胺氧化代谢的自由基的形成而减缓PD的病情发展(Heikkila等，Nature 311467-469，1984；Mytilineou等，J Neurochem.，6833-39，1997)。正在研发中的另一种MAO-B抑制剂为雷沙吉兰(rasagiline)(N-炔丙基-1-(R)氨基茚满，TEVA Pharmaceutical Industries，Ltd.)。MAO B抑制剂的其它实例包括拉扎贝胺(N-(2-氨基乙基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺)和卡罗沙宗(2-氧代-2H-1，3-苯并噁嗪-3(4H)-乙酰胺)。专利技术概述本专利技术部分基于令人意外的发现，即safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂和其它帕金森病活性剂的组合可提供比各单独成分更为有效的对帕金森病(PD)的治疗。本专利技术包括使用这类化合物治疗帕金森病的方法和可用于这类方法的治疗PD的药物组合物。本专利技术在一个实施方案中涉及通过施用safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂与其它帕金森病活性剂或治疗的组合来治疗帕金森病的方法，所述其它帕金森病活性剂或治疗为单独或组合的，如左旋多巴/PDI、COMT抑制剂、金刚烷胺或多巴胺激动剂。当将safinamide与其它类型的药物联用时，获得了意想不到的协同作用。与使用单一类型的单独药物的患者相比，用所述药物组合治疗的患者在症状的改善和疾病发展的延缓方面更为显著。当单独施用safinamide时，患者的改善平均仅为6.9％，而当将safinamide加至稳定剂量的各种多巴胺激动剂时，平均改善达到27.8％。在一个实施方案中，公开了治疗帕金森病的方法，其中对患有帕金森病的治疗对象施用safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂和帕金森病活性剂，使得帕金森病得到治疗或至少部分得到缓解。可以将safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂和帕金森病活性剂作为药物组合物的部分或作为联合疗法的部分施用。safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂和帕金森病活性剂的量一般可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。Safinamide或saf本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗帕金森病的方法，包括向有需要的患者施用包括ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ、ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ衍生物或ＭＡＯ－Ｂ抑制剂的第一种组合物和包括至少一种帕金森病活性剂的第二种组合物，其量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-4-11 60/462,2051.治疗帕金森病的方法，包括向有需要的患者施用包括safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂的第一种组合物和包括至少一种帕金森病活性剂的第二种组合物，其量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。2.权利要求1的方法，其中第一种组合物为safinamide。3.权利要求1的方法，其中第一种组合物为safinamide衍生物。4.权利要求3的方法，其中所述safinamide衍生物选自(S)-2-(4-苄氧基-苄氨基)-丙酰胺；2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯乙基]-氨基-乙酰胺；2-{[4-(3-氯-苄氧基)-苄基]-甲氨基}-乙酰胺；2-(4-(3-氯-苄氧基)-苄氨基)-乙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(2-氟-苄氧基)-苄氨基]-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(4-氟-苄氧基)-苄氨基]-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苄氨基]-丙酰胺；(R)-(-)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苄氨基]-3-羟基-丙酰胺；(S)-(+)-2-{4-[2-(3-氟苯基)-乙基]-氧基苄基}-氨基-丙酰胺；2-[4-(3-氟-苄氧基)-苄氨基]-2-甲基-丙酰胺；和2-[4-(3-溴-苄氧基)-苄氨基]-2-甲基-丙酰胺。5.权利要求1的方法，其中第一种组合物为MAO-B抑制剂。6.权利要求5的方法，其中第一种组合物选自司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗。7.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少一种帕金森病活性剂。8.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少两种帕金森病活性剂。9.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少三种帕金森病活性剂。10.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少四种帕金森病活性剂。11.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少一种多巴胺激动剂。12.权利要求11的方法，其中所述至少一种多巴胺激动剂选自溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索。13.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括左旋多巴/PDI。14.权利要求13的方法，其中所述左旋多巴/PDI选自左旋多巴+卡比多巴(SINEMET)、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR)、左旋多巴+苄丝肼(MADOPAR)、左旋多巴+控释苄丝肼(MADOPAR-HBS)。15.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物进一步包括儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。16.权利要求15的方法，其中所述儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂为托卡朋或恩他卡朋。17.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物进一步包括金刚烷胺。18.权利要求1的方法，其中所述第一种组合物的量和所述第二种组合物的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。19.治疗帕金森病的方法，包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包括safinamide和一种或多种帕金森病活性剂，其量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。20.权利要求19的方法，其中所述safinamide和所述一种或多种帕金森病活性剂的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。21.治疗帕金森病的方法，包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包括safinamide衍生物和一种或多种帕金森病活性剂，其量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。22.权利要求21的方法，其中所述safinamide衍生物和所述一种或多种帕金森病活性剂的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。23.治疗帕金森病的方法，包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包括MAO-B抑制剂和一种或多种帕金森病活性剂，其量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。24.权利要求23的方法，其中所述MAO-B抑制剂和所述一种或多种帕金森病活性剂的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。25.权利要求19-24中任意一项的方法，其中所述一种或多种帕金森病包括多巴胺激动剂。26.权利要求25的方法，其中所述多巴胺激动剂选自溴隐亭、硫丙麦角林、累匹利洛、普拉克索、麦角乙脲、卡麦角林、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索和双...

【专利技术属性】
技术研发人员：F鲁杰罗，C卡塔内奥，P萨尔瓦蒂，L贝纳蒂，
申请(专利权)人：纽朗制药公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]