用于治疗皮肤病学疾病的大环内酯和局部麻醉剂的组合制造技术

本发明专利技术提供了大环内酯类Ｔ－细胞免疫调节剂或免疫抑制剂如３３－表氯－３３－脱氧子囊霉素和局部麻醉剂如利多卡因、聚多卡醇或丙胺卡因的协同组合，其尤其可用于治疗皮肤病学疾病如特应性、接触性或脂溢性皮炎、牛皮癣、痤疮、酒糟鼻、ｐｏｓｔ－ｐｅｅｌ、瘙痒症、皮肤烧灼或瘙痒；以及与之有关的疼痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及特别是用于治疗皮肤病的药物组合物。其尤其涉及包含大环内酯类T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和局部麻醉剂的药物组合物。现已令人吃惊地发现，大环内酯类T-细胞免疫调节剂和免疫抑制剂在与局部麻醉剂联用时可以协同起作用，产生增强的药理学活性，从而使得在将其以远远低于其单独给药的有效剂量的剂量下进行给药时可以观察到有益作用，尤其是抗皮炎活性和缓解疼痛的作用。因此，本专利技术涉及含有与局部麻醉剂相联合或相组合的大环内酯类T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的新型药物组合物，其在下文被简称为“本专利技术的组合物”。应当理解，大环内酯类T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂在这里是指具有包含内酯或内酰胺部分的大环化合物结构的T-细胞免疫调节剂或T-细胞免疫抑制剂。其优选具有至少部分T-细胞免疫调节或免疫抑制活性，并且还可以同时还表现出伴随的或显著的其它药学性质，如抗炎活性。局部麻醉剂在这里被理解为是指可以诱导伴有兴奋性或传导性的部分或完全缺失的传递疼痛的外周神经或神经末梢的局限、可逆的情况的除苄醇之外的化合物。对于免疫调节剂或免疫抑制剂组分而言，本专利技术的组合物可以是适于全身给药例如口服或静脉内给药的组合物，或者对于两种组分而言，其可以是适于局部应用的组合物；但是，其优选的是两种组分都适于局部应用。其可用于其中所掺入的特定活性物质的已知适应征。其特别适用于皮肤病学疾病，例如具有炎性组分或涉及炎性并发症的皮肤疾病，如特应性、接触性或脂溢性(seborrhoeic)皮炎、牛皮癣、痤疮、酒糟鼻、post-peel、瘙痒症、皮肤烧灼(burning)或瘙痒；以及与之有关的疼痛。适宜的大环内酯类T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂有例如FKBP12-结合神经钙蛋白抑制剂或促细胞分裂剂-活化的激酶调节剂或抑制剂，特别是子囊霉素或雷帕霉素。其优选是子囊霉素。虽然该大环内酯类物质优选具有至少部分神经钙蛋白-或促细胞分裂剂-活化的激酶调节或抑制活性，但其还可能表现出伴随的或显著的其它药理学性质，如抗炎活性。相对于相同结构类型物质的其它成员而言，优选具有相对长效活性、例如其缓慢降解成无活性的产物的化合物，例如子囊霉素。应当理解，子囊霉素或雷帕霉素是指子囊霉素或雷帕霉素本身或其衍生物。子囊霉素或雷帕霉素衍生物应被理解为是指保留了母体化合物的基本结构并对母体化合物的至少一种生物学例如免疫学性质进行了调整的母体化合物的拮抗剂、激动剂或类似物。“抗炎性子囊霉素衍生物”在这里被定义为在例如变应性接触性皮炎的动物模型中表现出显著的抗炎活性但是在抑制全身免疫反应方面仅有很低功效的子囊霉素衍生物，即，在局部给药时，其在变应性接触性皮炎的鼠科动物模型中具有最高约0.04％ w/v浓度的最低有效剂量(MED)，而在口服给药时，其在同种异体肾移植大鼠模型中的功效比他克莫司(MED 14mg/kg)低至少10倍(Meingassner，J.G.等人，Br.J.Dermatol.137568-579；Stuetz，A.Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery20233-241)。该类化合物优选是亲脂性的。适宜的子囊霉素类物质有例如在EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 523088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059和WO 97/8182中所述的这些物质；特别是-子囊霉素；-他克莫司(FK506；PrografR)；-咪唑基甲氧基子囊霉素(WO 97/8182实施例1和式I的化合物)；-32-O-(1-羟基乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)(Transplantation6510-18，18-26，第11页，附图说明图1；和-(32-脱氧-32-表位-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)(J.Invest.Dermatol.12729-738，第730页，图1)；优选地是-{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮(EP 626385中的实施例8)，在下文被称为“5，6-脱氢子囊霉素”；-{1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂三环[18.6.1.0(1，22)]二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(EP569337中的实施例6d和7l)，在下文被称为“ASD732”；并且尤其是-吡美莫司(INN推荐)(ASM981；ElidelTM)，即式I的{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮， (EP 427680中的实施例66a)，在下文也被称为“33-表氯-33-脱氧子囊霉素”。适宜的抗炎性子囊霉素衍生物有例如(32-脱氧-32-表位-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)；5，6-脱氢子囊霉素；ASD 732；和吡美莫司。适宜的雷帕霉素类物质有例如在USP 3’929’992、WO 94/9010和USP 5′258′389中所公开的物质，优选地是西罗莫司(雷帕霉素；RapamuneR)和依维莫司(RAD001；CerticanR)。适宜的局部麻醉剂有例如氨基酯或氨基酰胺；其有例如-苯佐卡因(4-氨基苯甲酸乙酯)；-丁苯羟酸；-布比卡因(1-正-丁基-2′，6′-二甲基-2-哌啶甲酰苯胺)；-盐酸二丁卡因(辛可卡因；2-丁氧基-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺单盐酸盐)；-二甲异喹(奎尼卡因；3-丁基-1-[2-(二甲基氨基)乙氧基]异喹啉)；-达克罗宁[DycloneR；4-正-丁氧基-β-(1-哌啶基)苯基乙基甲酮]；-依替卡因[2-(乙基丙基胺)-2′，6′-butyroxylidide]；-利多卡因(利诺卡因；XylocaineR；ω-二乙基氨基-2，6-二甲基乙酰苯胺)；-甲哌卡因(dl-N-甲基-2-哌啶酸2，6-二甲基酰苯胺)；-麦替卡因(NopoxamineR；2-[2-(6，6-二甲基-2-morpinen-2-基)乙氧基]三乙基胺)；-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其含有与局部麻醉剂相组合或相联合的大环内酯类Ｔ－细胞免疫调节剂或免疫抑制剂以及至少一种可药用的稀释剂或载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-4-4 0307869.81.一种药物组合物，其含有与局部麻醉剂相组合或相联合的大环内酯类T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂以及至少一种可药用的稀释剂或载体。2.如权利要求1所述的组合物，其含有与利多卡因、聚多卡醇或丙胺卡因相组合或相联合的33-表氯-33-脱氧子囊霉素。3.一种在患有或者有患皮肤病学疾病如特应性、接触性或脂溢性皮炎、牛皮癣、痤疮、酒糟鼻...

【专利技术属性】
技术研发人员：M格拉斯贝格尔，S希尔施，N塞卡特，CM韦斯，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]