ＰＰＡＲα激动剂、二甲双胍和药学上可接受的载体在制备降低血清甘油三酯的药物中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及PPARα激动剂和二甲双胍降低血清甘油三酯的用途。
技术介绍
新陈代谢综合征也称X综合征，其表现为初期的胰岛素抵抗状态、产生高胰岛素血症、血脂异常和葡糖耐量的破坏，并最终可发展到表现为高血糖症的非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)，进而发展到糖尿病并发症。2002年5月由国家胆固醇教育项目(NCEP)出版了第3套指南，其在很多方面不同于1993年版的第2套指南。虽然降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的高水平仍然是治疗的主要目标，但是NCEP的新指南也包括了诊断和治疗具有低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和/或高甘油三酯水平的患者的策略。如同存在“好的”胆固醇(高密度脂蛋白)和“坏的”胆固醇(低密度脂蛋白)一样，也有“好的”包含甘油三酯的脂蛋白，其包含高浓度、低危险的甘油三酯残余，和“坏的”包含甘油三酯的脂蛋白，其包含高浓度、高危险的胆固醇残余。“坏的”甘油三酯的转化机理解释了为什么甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低和新陈代谢综合征患者值得特别关注。这些机理等为治疗性介入和新药物的研发提出了新的目标，这些新的目标将能够从许多不同的代谢途径矫正脂类和脂蛋白的异常。依据上述指南，新陈代谢综合征的临床诊断表现为如下任意3项危险因素危险因素限定水平腹部肥胖腰围男性＞102厘米女性＞88厘米甘油三酯＞150mg/d1高密度脂蛋白胆固醇男性＜40mg/dl女性＜50mg/dl血压＞130/85毫米汞柱禁食葡萄糖 ＞110mg/dl指南中对新陈代谢综合征的治疗建议集中在通过强化体重管理和增加体育运动来消除根本原因(超重/肥胖和缺乏体育锻炼)。如果患者坚持轻视这种生活方式方面的治疗，则对脂质和非脂质危险因素的治疗，建议采用治疗高血压、使用乙酰水杨酸降低冠心病患者的血栓形成前状态和治疗高甘油三酯和/或低水平的高密度脂蛋白的方法。PPARα激动剂用于治疗高甘油三酯是众所周知的。PARα是PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)家族的亚型。PPARα主要在分解代谢大量脂肪酸的组织中得以表达，所述组织如肝脏、心脏和褐色脂肪组织。活化的PPAR和RxR(类视黄醇X受体)构成异二聚物，该异二聚物在目标基因的调控区与特定效应元件即PPRE(PPAR效应元件)结合，并随后改变他们的转录。对于参与细胞内或细胞外的脂类代谢的蛋白质，如酰基辅酶A氧化酶、酰基辅酶A合成酶和载脂蛋白A-I、A-II和C-III来说，编码这些蛋白的大多数基因的表达受到PPARα芝的控制。贝特类药(Fibrates)是PPARα活化剂或激动剂。在本专利技术中，使用的术语激动剂或活化剂均指能激活PPAR受体的化合物。已经在文献中披露贝特类药可以降低血浆甘油三酯和胆固醇含量，可以预防血脂异常患者的缺血性心脏病的发生。贝特类药还可以适当地减少纤维蛋白原和PAI-1含量的升高。贝特类化合物，例如，吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特，都可以升高血浆中的高密度脂蛋白胆固醇的水平。二甲双胍主要为人所知的是抗高血糖活性并被广泛用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。在胰岛素依赖型糖尿病的病例中，二甲双胍也和胰岛素一起被患者服用。EP1054665揭示了二甲双胍和贝特类药的组合治疗非胰岛素依赖型糖尿病，其中的贝特类药选自非诺贝特或苯扎贝特。二甲双胍和贝特类药的协同效应表现在明显改善了低血糖。
技术实现思路
现在，本申请的专利技术人惊奇地发现，二甲双胍和PPARα活化剂的组合显著地改善了对具有高甘油三酯患者的治疗。更具体地说，二甲双胍和PPARα激动剂的联合应用获得了协同效应，该协同效应表现在明显地改善了甘油三酯的水平。本专利技术人出入意料地发现，由于增强了低血脂的效果，PPARα激动剂和二甲双胍的组合从病因的角度提高了治疗新陈代谢综合征的潜能。因此，本专利技术的目标是提供PPARα激动剂和二甲双胍降低血清甘油三酯的用途。本专利技术的另一个目的是提供PPARα激动剂、二甲双胍与药学上可接受的载体在制备降低血清甘油三酯的药物中的用途。根据上面的解释，升高的甘油三酯水平与新陈代谢综合征有关。高甘油三酯血症也导致了新陈代谢综合征的发展，因为升高的血清三酰基甘油水平损害了组织对葡萄糖的利用。因此，本专利技术也涉及到了PPARα激动剂和二甲双胍治疗新陈代谢综合征的用途。本专利技术还涉及PPARα激动剂、二甲双胍和药学上可接受的载体在制备治疗新陈代谢综合征的药物中的用途。高甘油三酯血症也导致了三酰基甘油在脂肪组织中的积累，由此导致了肥胖。因此，本专利技术也涉及PPARα激动剂和二甲双胍治疗肥胖的用途。本专利技术进一步涉及PPARα激动剂、二甲双胍和药学上可接受的载体在制备治疗肥胖的药物中的用途。具体实施例方式“PPARα激动剂”意思是一种化合物或一种组合物，当其直接地或间接地与PPARα结合(最好是直接结合在PPARα上)时，能刺激或增加体内或体外典型的受体反应，例如，转录调节活性，所述的α受体反应由本领域技术人员已知的测试方法测量，所述测试方法包括但不限于如下文献描述或公开的“共转染”或“顺反”测试方法，所述文献包括US4,981,784、5,071,773、5,298,429、5,506,102、WO89/05355、WO91/06677、WO92/05447、WO93/11235、WO93/23431、WO94/23068、WO95/18380、CA2,034,220和Lehmann等，J.Biol.Chem.27012953-12956(1995)，在此将这些文献引入本文。按照US6,008,239中描述的测试方法也可以确认PPARα激动剂。优选的PPARα激动剂是一种贝特类化合物，这些化合物包括，但不限于吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、安妥明、环丙贝特和这些化合物的类似物、衍生物和药学上可接受的盐。PPARα化合物被公开在Tontoez等，Cell 791147-1156(1994)，Lehmann等，J.Biol.Chem.270(22)1-4，1995，Amri等，J.Lipid Res.321449-1456(1991)，Kliewer等，Proc.Natl.Aced.Sci.USA 944318-4323(1997)，Amri等，J.Lipid Res.321457-1463，(1991)和Grimaldi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8910930-10934(1992)中，在此将这些文献引入本文。描述于专利文献US6,008,239、W097/27847、W097/27857、WO97/28115、WO97/28137和WO97/28149中的PPARα激动剂化合物在此引入本文。描述于WO92/10468和WO0l/80852中的某些贝特类化合物也在此引入本文。在本专利技术中，贝特类药包括贝酸(fibric acid)衍生物和这种贝酸衍生物的药学上可接受的盐和酯。贝酸衍生物降低富含甘油三酯的脂蛋白例如极低密度脂蛋白(VLDL)的水平，升高高密度脂蛋白(HDL)的水平，并对低密度脂蛋白(LDL)的水平有多种作用。对极低密度脂蛋白水平的影响主要是由于增加脂蛋白脂肪酶活性，特别是增加肌肉中的脂蛋白脂肪酶活性。这导致增加了极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯的水解量，并提高了极低密度脂蛋白的分解代谢本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.PPARα激动剂、二甲双胍和药学上可接受的载体在制备降低血清甘油三酯的药物中的用途。2.PPARα激动剂、二甲双胍和药学上可接受的载体在制备治疗新陈代谢综合征的药物中的用途。3.PPARα激动剂、二甲双胍和药学上可接受的载体在制备治疗肥胖的药物中的用途。4.如权利要求1-3任意一项所述的用途，其中所述PPARα激动剂是选自吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、安妥明和环丙贝特的贝特类药，贝酸衍生物或所述贝酸衍生物的药学上可接受的盐或酯。5.如权利要求4所述的用途，其中所述的贝特类药是非诺贝特、非诺贝酸或非诺贝酸的药学上可接受的盐或酯。6.如权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述PPARα激动剂的有效量是在约10毫克到约3000毫克/每日的范围内。7.如权利要求1-6中任意一项所述的用途，其中所述二甲双胍的有效量是在约10到约3000毫克/每日的范围内。8.如权利要求1-7中任意一项所述的用途，其中所述PPARα激动剂和二甲双胍是被同时服用的。9.如权利要求1-7中任意一项所述的用途，其中所述PPARα激动剂和二甲双胍是被相继服用的。10.PPARα激动剂和二甲双胍在制备用于降低...
【专利技术属性】
技术研发人员：吉恩路易斯·朱尼安，阿兰·埃德加，伊维尼·查普特，
申请(专利权)人：爱尔兰福尼雅实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：
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