本发明专利技术涉及一种２－全氟烷基取代咪唑衍生物的合成方法。本发明专利技术方法分三步完成，首先采用一锅煮法制备全氟烷基偕氯代亚胺，既以三苯基膦、全氟羧酸、芳基伯胺和三乙胺为原料，以四氯化碳为溶剂，合成全氟烷基偕氯代亚胺；第二步采用加成消除反应，以二氯甲烷为溶剂，以全氟烷基偕氯代亚胺、甘氨酸酯的盐酸盐和三乙胺为原料，生成含全氟烷基亚氨胺砌块；最后采用重排反应，生成全氟烷基取代咪唑衍生物。本发明专利技术方法不会生成异构体，反应步骤少，时间短，操作简便，而且引入的全氟烷基不受限制，能够批量合成。同时本发明专利技术方法经历三步完成２－全氟烷基咪唑衍生物的合成，三步的总产率为６５％～８６％，反应原料易得，反应过程易于控制，选择性好，产率较高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及烷基取代咪唑衍生物的合成方法，特别是一种2-全氟烷基取代咪唑衍生物的合成方法。
技术介绍
具有咪唑环骨架的化合物广泛存在于自然界中，具有重要的生理活性。它不仅是生物体内组氨酸、组胺的重要组成部分，也是核糖核酸(DNA)和脱氧核糖核酸(RNA)中嘌呤的重要组分。同时，咪唑环是酶和蛋白质的活性中心，也是一些蛋白质链与金属离子络合的关键基团。由于其结构的优越性和重要生理活性，它的应用非常广泛，特别是在医药和农业领域。此外，咪唑及其衍生物在分析化学测试、表面活性剂和合成材料等领域也有相当广泛的应用。一般而言，化合物中引入的氟原子后，由于产生的伪拟效应和代谢过程中的阻断效应，其物理、化学性质和生理活性等都会有很大的变化。从氟元素发现至今，含氟化合物已经在工业、农业、药物以及生命科学、生物学和材料科学等多种领域中得到了广泛的应用。作为有机氟化学领域重要的杂环类化合物之一，2-氟烷基取代的咪唑化合物，特别是2-三氟甲基取代的咪唑化合物，具有很明显的生理活性，在药物学和医学上有极大的利用价值4，5-二芳基取代-2-三氟甲基咪唑具有抗炎活性，其中，4，5-二(3，5-二氯苯基)-2-三氟甲基-1-氢-咪唑用作一种潜在的抗菌试剂；含有2-三氟甲基-咪唑是促甲状腺素释放的荷尔蒙类似物，对心血管系统和内分泌会造成重大影响；相当部分的2-三氟甲基咪唑化合物都显示出除草剂和杀虫剂的活性；5-羧基-2-三氟甲基咪唑化合物作为一种生物探针，用来研究生物活性分子的药用机理；在原有生物活性的咪唑化合物的2位上引入三氟甲基后，其生物活性的增强或改变正在研究之中。以上的报道使我们2-全氟烷基取代咪唑化合物的制备方法产生极大的兴趣。目前报道的方法为数不多，大致分为以下四类一、自由基的全氟烷基化(1)光化三氟甲基化或全氟烷基化以咪唑及其衍生物为原料，全氟烷基的碘化物在紫外灯(254钠米)照射下，生成全氟烷基的自由基，后与底物反应生成2-全氟烷基咪唑化全物和4(5)-全氟烷基咪唑化合物。这种制备方法需要时间长，并同时生成两种异构体，不易分离。(2)电化学全氟烷基化在咪唑及其衍生物阴离子的存在下，全氟烷基卤化物通过电化学还原后，全氟烷基的自由基与之发生反应，生成2位和4或5位全氟烷基取代的咪唑化合物。该方法虽然可大量生产，但突出的缺点跟光化全氟烷基化一样，也是易生成两种异构体的混合物，并对反应的坏境要求严格。二、缩合法(1)以三氟乙醛乙基半缩醛为原料芳基二酮化合物与三氟乙醛乙基半缩醛，在醋酸铵存在下，以醋酸为溶剂，可通过缩合反应制备4，5-二芳基取代-2-三氟甲基咪唑化合物。这种方法虽然可一步生成2-三氟甲基咪唑，但其三氟乙醛乙基半缩醛的价格非常高，对大量制备不适合，同时，它的反应条件也比较苛刻。(2)以三氟乙酸酐为原料该方法用苯甲酰氯对咪唑及其衍生物进行开环，后跟三氟乙酸酐缩合，生成2-三氟甲基咪唑及其衍生物。这种方法对底物有一定要求，仅对5位取代的咪唑化合物才有一定效果，并且，2位全氟烷基取代仅限于三氟甲基，没有更多的选择。三、直接氟化法用四氟化硫直接氟化2-羧基取代的咪唑及其衍生物，生成2-三氟甲基咪唑及其衍生物。这种方法反应条件剧烈、苛刻、选择性相对较差。没有其它全氟烷基的选择余地，并且，氟化试剂容易对其它官能团进行氟化生成不必要的副产物。四、氧化法以2-三氟甲基苯并咪唑为原料，氧化生成4，5-二羧酸-2-三氟甲基咪唑，通过进一步转化，制备其它2-三氟甲基咪唑化合物。该法操作相对简便，但如果要大量生产，则会造成一定的工业污染。另外，2位的全氟烷基基团选择比较单一。综上所述，2-全氟烷基的咪唑化合物制备方法不是特别多，而反应综合性好，能简易、大量制备多种全氟烷基取代的咪唑化合物的方法就更少。本专利技术提供了一种原料入手易，反应易控制的新颖、高效、选择性高、能批量生产的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种2-全氟烷基取代咪唑衍生物的合成方法。本专利技术方法分三步完成，其中关键一步是含全氟烷基亚氨胺砌块的碱重排反应。具体反应原理如下 Ar＝4-MeOC6H4，3-MeOC6H4，2-MeOC6H4， 70％～96％4-MeC6H4，2，6-Me2C6H4，C6H5，4-ClC6H4，3-ClC6H4，3，4-Cl2C6H4，4-FC6H4，4-NO2C6H4，PhCH2CH2，Ph(CH3)CH，n-C6H13RF＝CF3，C2F5，C3F7，C4F9，C7F15 Ar＝4-MeOC6H4，3-MeOC6H4，2-MeOC6H4，4-MeC6H4，2，6-Me2C6H4，C6H5，4-ClC6H4，3-ClC6H4，3，4-Cl2C6H4，4-FC6H4，4-NO2C6H4，PhCH2CH2，Ph(CH3)CH，n-C6H13RF＝CF3，C2F5，C3F7，C4F9，C7F15根据上述反应原理，本专利技术方法采用了如下的技术方案本专利技术的一种2-全氟烷基取代咪唑衍生物的合成方法，其特征在于，该方法的具体工艺步骤如下a.全氟烷基偕氯代亚胺的制备在反应容器中加入三苯基膦，三氟羧酸，三乙胺，以四氯化碳为溶剂，先在冰浴中搅拌十分钟，然后加入芳基伯胺，加热回流3个小时，反应结束后，用旋转蒸发仪蒸掉溶剂，加入正己烷或石油醚进行萃取，抽虑，用旋转蒸发仪蒸掉溶剂后得到粗品，最后用油泵减压蒸馏，得全氟烷基偕氯代亚胺；其中三苯基膦、全氟羧酸、芳基伯胺和三乙胺的摩尔比为3.0∶1.0∶1.2∶1.2；所用的全氟羧酸为RFCOOH，其中RF为1-7个碳原子的全氟烷基；所用的芳基伯胺为ArNH2，其中Ar为甲氧基苯基、或者1-3个碳原子的烷基取代苯基、或者苯基、或者卤代苯基、或者硝基苯；b.加成消除反应以二氯甲烷为溶剂，在反应容器中加入甘氨酸乙酯的盐酸盐和三乙胺，在保持35℃反应温度下，慢慢滴入步骤a中所得产物全氟烷基偕氯代亚胺的二氯甲烷溶液，然后，搅拌反应4.5小时，反应结束后，用旋转蒸发仪减压蒸掉溶剂，再用柱层析分离，展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，其体积比为10∶1，可得产物全氟烷基亚氨胺的砌块；所用反应物全氟烷基偕氯代亚胺、甘氨酸酯的盐酸盐和三乙胺的摩尔比为1.0∶0.05∶0.05-1.0∶3.0∶4.0；c.重排反应将反应容器中的空气用氩气交换后，加入叔丁醇钾，以干燥的四氢呋喃为溶剂，保持反应温度在-40℃，将步骤b中所得产物全氟烷基亚氨胺的砌块的四氢呋喃溶液慢慢加入到反应容器中，加完后，继续搅拌反应30分钟，反应结束后加入对甲苯磺酰氯淬灭，直接用旋转蒸发仪减压蒸掉四氢呋喃溶剂，再进行柱层析，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液，其体积比为10∶1，最终可得到2-全氟烷基取代咪唑衍生物，其结构式为 所用反应物全氟烷基亚氨胺化合物和叔丁醇钾的摩尔比为1.0∶0.05-1.0∶3.0。本专利技术方法与现有技术相比具有如下显而易见的突出优点和显著进步本专利技术方法采用含氟砌块法合成2-全氟烷基取代咪唑衍生物，不会生成异构体，反应步骤少，时间短，操作简便，而且引入的全氟烷基不受限制，能够批量合成。同时本专利技术方法经历三步完成2-全氟烷基咪唑衍生物的合成，三步的总产率为65％~86％，反应原料易得，反应过程易于控制，选择性好，产率较高。具体实施本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种２－全氟烷基取代咪唑衍生物的合成方法，其特征在于，该方法的具体工艺步骤如下：ａ．全氟烷基偕氯代亚胺的制备：在反应容器中加入三苯基膦，三氟羧酸，三乙胺，以四氯化碳为溶剂，先在冰浴中搅拌十分钟，然后加入芳基伯胺，加热回流３个小时，反 应结束后，用旋转蒸发仪蒸掉溶剂，加入正己烷或石油醚进行萃取，抽虑，用旋转蒸发仪蒸掉溶剂后得到粗品，最后用油泵减压蒸馏，得全氟烷基偕氯代亚胺；其中三苯基膦、全氟羧酸、芳基伯胺和三乙胺的摩尔比为３．０∶１．０∶１．２∶１．２；所用的全氟羧酸为：Ｒ↓［Ｆ］ＣＯＯＨ，其中Ｒ↓［Ｆ］为１－７个碳原子的全氟烷基；所用的芳基伯胺为：ＡｒＮＨ↓［２］，其中Ａｒ为：甲氧基苯基、或者１－３个碳原子的烷基取代苯基、或者苯基、或者卤代苯基、或者硝基苯；ｂ．加成消除反应：以二氯甲烷为溶剂，在反 应容器中加入甘氨酸乙酯的盐酸盐和三乙胺，在保持３５℃反应温度下，慢慢滴入步骤ａ中所得产物全氟烷基偕氯代亚胺的二氯甲烷溶液，然后，搅拌反应４．５小时，反应结束后，用旋转蒸发仪减压蒸掉溶剂，再用柱层析分离，展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，其体积比为１０∶１，可得产物全氟烷基亚氨胺的砌块；所用反应物全氟烷基偕氯代亚胺、甘氨酸酯的盐酸盐和三乙胺的摩尔比为：１．０∶０．０５∶０．０５－１．０∶３．０∶４．０；ｃ．重排反应：将反应容器中的空气用氩气交换后，加入叔丁醇钾，以干燥 的四氢呋喃为溶剂，保持反应温度在－４０℃，将步骤ｂ中所得产物全氟烷基亚氨胺的砌块的四氢呋喃溶液慢慢加入到反应容器中，加完后，继续搅拌反应３０分钟，反应结束后加入对甲苯磺酰氯淬灭，直接用旋转蒸发仪减压蒸掉四氢呋喃溶剂，再进行柱层析，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液，其体积比为１０∶１，最终可得到２－全氟烷基取代咪唑衍生物，其结构式为：＊＊＊；所用反应物全氟烷基亚氨胺化合物和叔丁醇钾的摩尔比为：１．０∶０．０５－１．０∶３．０。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郝健，彭荣达，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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