鲨肌醇在制备诊断试剂中的用途制造技术

本文公开了预防、治疗或诊断受试者蛋白质折叠或积聚紊乱、或淀粉样蛋白形成、沉积、积聚或留存的方法，其包括向所述受试者给药医药有效量的肌醇立体异构体、对映体或其衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及治疗阿尔茨海默氏病和其它淀粉样变性病的方法；更特别地，本专利技术涉及在阿尔茨海默氏病和其它淀粉样变性病的治疗性介入中抑制和减少淀粉样原纤维形成的方法。相关技术的描述阿尔茨海默氏病的神经病理学特征是淀粉样蛋白沉积物、神经元纤维缠结和选择性神经元损失。淀粉样蛋白沉积物的主要成分是淀粉样蛋白-β(Aβ)，它是一种39-43个残基的肽。由淀粉样蛋白前体蛋白裂解产生的可溶形式的Aβ是代谢的正常产物。阿尔茨海默氏病中残基1-42(Aβ42)的重要性突出表现在发现了淀粉样蛋白前体蛋白基因、早老素1和早老素2基因的密码子717突变导致Aβ42比Aβ1-40产出增加。这些与成熟斑块和弥散性淀粉样蛋白中存在Aβ42有关的结果推导出如下假说这种产生更多淀粉样蛋白的物质在斑块形成中可能是至关紧要的因素。该假说得到了下述事实的支持在PS1突变的唐氏综合征和伴有淀粉样变性的遗传性脑出血中Aβ42沉积超过了Aβ40沉积。许多体外研究已经证实，Aβ可以是神经毒性的或者可以增加神经元受到兴奋毒性、代谢或氧化损伤的易感性。最初，人们仅仅认为原纤维形式的A对神经元是毒性的，但是更全面的对Aβ结构的表征证实了Aβ的二聚和小聚集物也是神经毒性的。这些数据提示防止Aβ寡聚将会是预防与AD有关的神经变性的合适策略。若干研究已经证实，利用增加神经元抗性的化合物可在体外消除Aβ导致的神经毒性，该化合物通过靶向与细胞调亡有关的细胞途径，在破坏路径的Aβ诱导之后阻断下游途径，或者阻断Aβ寡聚和最终的原纤维形成来增加神经元抗性。虽然还有待于阐明起到诱导神经毒性的Aβ位点，但是已经能通过各种不同的药剂阻断其毒性作用。在AD进程中，Aβ-原纤维停靠到神经元和胶质细胞膜上可以是早期的可干涉步骤。淀粉样蛋白斑、神经毒性和炎症的形成可能是A与含糖基团的分子相互作用直接或间接导致的结果。早期的研究已经证实，Aβ与氨基多糖相互作用导致Aβ聚集可能增加其不溶性和斑块持久性。氨基多糖还与神经元毒性和小神经胶质细胞活化有关。另外，与糖脂如神经节苷脂的相互作用导致稳定化和防止Ab原纤维形成以及Aβ产生位点。另一方面，磷脂酰肌醇家族导致加速原纤维的形成。磷脂酰肌醇的头基是肌醇，它是一种天然存在的简单糖，与脂质生物合成、信号转导和渗透压的控制有关。同样值得注意的是，多种其它人类疾病也证实存在淀粉样蛋白沉积并且通常涉及全身性器官(即位于中枢神经系统外围的器官或组织)，这些器官伴有导致器官机能障碍或衰竭的淀粉样蛋白积聚。对于阿尔茨海默氏病和“全身性”淀粉样蛋白病，目前没有治愈或有效的治疗方法，并且病人通常在发病的3-10年内去世。美国专利4,847,082号公开了植酸、植酸盐、植酸的异构体或水解产物用于治疗阿尔茨海默氏病的用途。还公开了植酸或植酸盐的异构体，其包含六磷酸肌-肌醇酯、六磷酸鲨肌醇酯、六磷酸D-手性-肌醇酯、六磷酸L-手性-肌醇酯、六磷酸新-肌醇(neo-inositol)酯和六磷酸粘-肌醇(muco-inositol)酯构型。植酸是肌醇-六磷酸酯(IP6)。美国专利5,112,814号公开了植酸及其异构用于治疗帕金森氏病的用途。与美国专利4,847,082号相同，该专利公开的植酸异构体在六碳肌醇糖上具有六个磷酸酯基。值得注意的是，在后续的公开文献中，研究了肌醇-单磷酸酯、肌醇-1，4-二磷酸酯和肌醇-1，4，5-三磷酸酯抑制淀粉样-β肽微纤维生成的能力并且发现它们是无效的(J.Mol.Biol.278183-194，1998)。Barak等人公开了肌醇用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)的用途。(Prog Neuro-psychopamacol & Biol Psychiat.20729-735，2000)。但是，该参考文献没有公开肌醇异构体的用途。在肌醇治疗AD病人和安慰剂(葡萄糖)治疗AD病人之间，在整体认知功能分数(CAMCOG指数)方面，肌醇治疗的病人没有显示出明显的差异，但是CAMCOG指数的两个具体亚指标却显示出显著的改善(定向和语言)。Levine J.综述了上述Barak等人的文章并特别指出肌醇治疗不利于AD或ECT-诱导的认知缺损(Eur Neuropsychoparm.1997；7，147-155，1997)。参考上述Barak等人的文章，Colodny等人进一步研究提出肌醇对于阿尔茨海默氏病是无用的，因此没有公开或建议肌醇异构体的用途(Altern Med Rev 3(6)432-47，1998)。McLaurin等人公开了肌-肌醇能稳定Aβ42的小微团(J.Mol.Biol.278，183-194，1998)。此外，McLaurin等人公开了表-肌醇和鲨肌醇但不是手性-肌醇能诱导Aβ42发生由无规向β-结构的结构转变(J BiolChem.6月16日；275(24)18495-502，2000；和J Struct Biol 130259-270，2000)。另外，立体异构体均不能诱导Aβ40的结构转变。电子显微镜显示，肌醇能稳定Aβ42的小积聚物。这些参考文献还公开了肌醇-Aβ的相互作用产生了一种对神经生长因子分化的PC-12细胞和原代人神经元培养物无毒性的复合物。对阿尔茨海默氏病已经完成了许多工作，但是当前已知很少的化合物或药剂用于治疗方案以阻止或逆转阿尔茨海默氏病或其它淀粉样变性病中发生的淀粉样蛋白形成、沉积、积聚和/或留存。因此，非常需要用于治疗方案的新化合物或药剂以阻止或逆转阿尔茨海默氏病或其它淀粉样变性病中发生的淀粉样蛋白形成、沉积、积聚和/或留存。专利技术概述本专利技术提供了一种治疗或预防受试者的与蛋白质折叠或积聚紊乱、或淀粉样蛋白形成、沉积、积聚或留存有关的中枢或外周神经系统或全身性器官病症的方法，其包括向所述受试者给药医药有效量的选自下述结构的化合物 其中，各个R1、R1′、R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′、R6和R6′独立地选自以下基团(a)氢原子；(b)NHR7，其中所述R7选自氢；C2-C10酰基和C1-C10烷基；(c)NR8R9，其中所述R8是C2-C10酰基或C1-C10烷基，并且所述R9是C2-C10酰基或C1-C10烷基；(d)OR10，其中所述R10选自无基团、氢、C2-C10酰基、C1-C10烷基和SO3H；(e)C5-C7糖基；(f)C3-C8环烷基，其任选地被选自下述的取代基取代氢、OH、NH2、SH、OSO3H和OPO3H2；(g)SR11，其中R11选自氢、C1-C10烷基和O3H；(h)任选地被选自氢、OR10、NHR7、NR8R9和SR11的取代基取代的C1-C10烷基；和(i)C3-C8环烷基，其任选地被选自下述的取代基取代氢、OR10、NHR7、NR8R9和SR11，条件是该化合物不是肌-肌醇。本专利技术还提供了一种预防受试者异常蛋白质折叠、异常蛋白质积聚、淀粉样蛋白形成、沉积、积聚或留存、或淀粉样蛋白脂质相互作用的方法，其包括向所述受试者给药医药有效量的选自下述结构的化合物 其中，各个R1、R1′、R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′、R6和R6′独立地选自以下基团(a)氢原子；(b)NHR7，其中所述R7选自氢；C2-C10酰基和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防受试者的与蛋白质折叠或积聚紊乱、或淀粉样蛋白形成、沉积、积聚或留存有关的中枢或外周神经系统或全身性器官病症的方法，其包括向所述受试者给药医药有效量的具有下述结构的化合物：＊＊＊其中，各个Ｒ↓［１］、Ｒ↓［１′］ 、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［２′］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［３′］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［４′］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［５′］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［６′］独立地选自以下基团：（ａ）氢原子；（ｂ）ＮＨＲ↓［７］，其中所述Ｒ↓［７］选自氢；Ｃ↓［２］－ Ｃ↓［１０］酰基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；（ｃ）ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］，其中所述Ｒ↓［８］是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］酰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，并且所述Ｒ↓［９］是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］酰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］ 烷基；（ｄ）ＯＲ↓［１０］，其中所述Ｒ↓［１０］选自无基团、氢、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基和ＳＯ↓［３］Ｈ；（ｅ）Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］糖基；（ｆ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，其任选 地被选自下述的取代基取代：氢、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、ＳＨ、ＯＳＯ↓［３］Ｈ和ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］；（ｇ）ＳＲ↓［１１］，其中Ｒ↓［１１］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基和Ｏ↓［３］Ｈ；（ｈ）任选地被选自氢、ＯＲ↓［１０ ］、ＮＨＲ↓［７］、ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］和ＳＲ↓［１１］的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；和（ｉ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，其任选地被选自下述的取代基取代：氢、ＯＲ↓［１０］、ＮＨＲ↓［７］、ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］和 ＳＲ↓［１１］，条件是该化合物不是肌－肌醇。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-2-27 60/451,363;US 2003-11-17 60/520,958;U1.一种治疗或预防受试者的与蛋白质折叠或积聚紊乱、或淀粉样蛋白形成、沉积、积聚或留存有关的中枢或外周神经系统或全身性器官病症的方法，其包括向所述受试者给药医药有效量的具有下述结构的化合物 其中，各个R1、R1′、R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′、R6和R6′独立地选自以下基团(a)氢原子；(b)NHR7，其中所述R7选自氢；C2-C10酰基和C1-C10烷基；(c)NR8R9，其中所述R8是C2-C10酰基或C1-C10烷基，并且所述R9是C2-C10酰基或C1-C10烷基；(d)OR10，其中所述R10选自无基团、氢、C2-C10酰基、C1-C10烷基和SO3H；(e)C5-C7糖基；(f)C3-C8环烷基，其任选地被选自下述的取代基取代氢、OH、NH2、SH、OSO3H和OPO3H2；(g)SR11，其中R11选自氢、C1-C10烷基和O3H；(h)任选地被选自氢、OR10、NHR7、NR8R9和SR11的取代基取代的C1-C10烷基；和(i)C3-C8环烷基，其任选地被选自下述的取代基取代氢、OR10、NHR7、NR8R9和SR11，条件是该化合物不是肌-肌醇。2.权利要求1的方法，其中所述化合物是1，2，3，4，5，6-环己六醇。3.权利要求2的方法，其中所述化合物选自顺-、表-、异-、粘-、新-、鲨-、D-手性-和L-手性-肌醇。4.权利要求1的方法，其中所述化合物是1，2，3，4，5-环己五醇。5.权利要求4的方法，其中所述化合物是选自表-、vibo-、鲨-、异-、塔罗-、gala-、顺-、粘-、新-、原-栎醇及其对映异构体的栎醇。6.权利要求1的方法，其中所述化合物选自环己四醇、环己三醇、环己四醇的立体异构体、环己三醇的立体异构体、环己四醇的对映异构体和环己三醇的对映异构体的化合物。7.权利要求1的方法，其中所述化合物是五羟基环己酮或其立体异构体或对映异构体。8.权利要求7的方法，其中所述化合物是选自鲨肌醇单酮、L-手性-肌醇单酮-1和L-表-肌醇单酮的肌醇单酮化合物。9.权利要求1的方法，其中所述化合物是三羟基环己酮或其立体异构体或对映异构体。10.权利要求9的方法，其中所述化合物是(-)-1-脱氧-鲨肌醇单酮。11.权利要求1的方法，其中所述化合物是五羟基环己酮或其立体异构体或对映异构体。12.权利要求11的方法，其中所述化合物是选自鲨肌醇单酮、L-手性-肌醇单酮-1和L-表-肌醇单酮的肌醇单酮化合物。13.权利要求1的方法，其中所述化合物是三羟基环己酮或其立体异构体或对映异构体。14.权利要求13的方法，其中所述化合物是(-)-1-脱氧-鲨肌醇单酮。15.权利要求1的方法，其中所述化合物是O-单甲基-环己六醇或其立体异构体或对映异构体。16.权利要求15的方法，其中所述化合物选自D-松醇、L-白坚木醇和D-婆罗醇。17.权利要求1的方法，其中所述化合物选自一氨基环己五醇(肌醇胺)、二氨基环己四醇(肌醇二胺)、二氨基环己三醇、其立体异构体及其对映异构体、以及其可药用盐。18.权利要求17的方法，其中所述化合物选自L-新-肌醇胺、DL-表-肌醇胺-2、链霉胺和脱氧链霉胺。19.权利要求1的方法，其中所述化合物是单巯基-环己五醇或其立体异构体或对映异构体。20.权利要求19的方法，其中所述化合物是L-1-脱氧-1-巯基-8-O-甲基-手性-肌醇。21.权利要求1的方法，其中所述化合物是鲨肌醇。22.权利要求1的方法，其中所述化合物是异-肌醇。23.权利要求1的方法，其中所述中枢或外周神经系统或全身性器官的病症导致蛋白质、蛋白质片断和肽以β-折叠片和/或原纤维和/或聚集体的形式沉淀。24.权利要求23的方法，其中所述中枢或外周神经系统或全身性器官的病症选自阿尔茨海默氏病、早老和衰老形成；淀粉样蛋白血管病；轻度认知减退；与阿尔茨海默氏病有关的痴呆；tauo病；α-突触核蛋白病；帕金森氏病；肌萎缩性脊髓侧索硬化；运动神经元病；痉挛性截瘫；亨延顿病；脊髓小脑性共济失调；弗里德赖希共济失调；与细胞内和/或神经元内蛋白质与聚谷氨酰胺、聚丙氨酸或由相应基因内的三或四核苷酸单元的病理扩张而引起的其它重复体的聚集有关的神经变性疾病；脑血管疾病；唐氏综合征；伴有创伤后淀粉样β肽积聚的头部创伤；与朊病毒有关的疾病；家族性英国痴呆；家族性丹麦痴呆；伴有痉挛性共济失调的早老性痴呆；英国型大脑淀粉样血管病；伴有痉挛性共济失调的早老性痴呆；丹麦型大脑淀粉样血管病；具有神经丝抑蛋白包涵体的家族性脑病(FENIB)；淀粉样多神经病；由淀粉样β肽导致的包涵体肌炎；家族性芬兰型淀粉样变性；与多发性骨髓瘤相关的全身性淀粉样变性；家族性地中海热；慢性感染和发炎；以及与胰岛淀粉样多肽(IAPP)有关的II型糖尿病。25.权利要求24的方法，其中所述中枢或外周神经系统或全身性器官的病症是阿尔茨海默氏病。26.权利要求24的方法，其中所述与阿尔茨海默氏病有关的痴呆是血管性或阿尔茨海默痴呆。27.权利要求24的方法，其中所述tau病选自嗜银粒性痴呆、皮质基底退化、拳击员痴呆、伴有钙化的弥散性神经元纤维缠结、伴有帕金森综合征的额颞痴呆、与朊病毒有关的疾病、哈勒沃登-施帕茨病、强直性肌营养不良、C型尼曼-皮克病、具有神经元纤维缠结的非关岛运动神经元病、皮克病、脑炎后巴金森综合征、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、进行性皮质下胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎和仅缠结型痴呆。28.权利要求24的方法，其中所述α-突触核蛋白病选自具有路易小体的痴呆、具有神经胶质细胞质内含物的多系统萎缩症、夏-德综合征、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、具有I型脑铁积聚的神经变性、嗅觉异常和肌萎缩性脊髓侧索硬化。29.权利要求24的方法，其中所述中枢或外周神经系统或全身性器官的病症是帕金森病。30.权利要求29的方法，其中所述帕金森病是家族性的。31.权利要求29的方法，其中所述帕金森病是非家族性的。32.权利要求24的方法，其中所述运动神经元病与神经微丝的丝状体或聚集体和/或超氧化物歧化酶蛋白有关。33.权利要求24的方法，其中所述痉挛性截瘫与侣伴蛋白和/或三联A蛋白的功能缺损有关。34.权利要求24的方法，其中所述脊髓小脑性共济失调是DRPLA或马-约病。35.权利要求24的方法，其中所述与朊病毒有关的疾病选自克罗伊茨费尔特-雅各布病、Gerstmann-Strussler-Scheinker病、和变种克罗伊茨费尔特-雅各布病。36.权利要求24的方法，其中所述淀粉样多神经病是老年淀粉样多神经病或全身性淀粉样变性。37.权利要求1的方法，其中以约1mg-约1g/kg受试者体重的剂量给药所述化合物。38.权利要求37的方法，其中以约1mg-约200mg/kg受试者体重的剂量给药所述化合物。39.权利要求37的方法，其中以约10mg-约100mg/kg受试者体重的剂量给药所述化合物。40.权利要求37的方法，其中以约30mg-约70mg/kg受试者体重的剂量给药所述化合物。41.一种预防受试者异常蛋白质折叠、异常蛋白质积聚、淀粉样蛋白形成、沉积、积聚或留存、或淀粉样蛋白脂质相互作用的方法，其包括向所述受试者给药医药有效量的选自下述结构的化合物 其中，各个R1、R1′、R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′、R6和R6′独立地选自以下基团(a)氢原子；(b)NHR7，其中所述R7选自氢；C2-C10酰基和C1-C10烷基；(c)NR8R9，其中所述R8是C2-C10酰基或C1-C10烷基，并且所述R9是C2-C10酰基或C1-C10烷基；(d)OR10，其中所述R10选自无基团、氢、C2-C10酰基、C1-C10烷基和SO3H；(e)C5-C7糖基；(f)C3-C8环烷基，其任选地被选自下述的取代基取代氢、OH、NH2、SH、OSO3H和OPO3H2；(g)SR11，其中R11选自氢、C1-C10烷基和O3H；(h)任选地被选自氢、OR10、NHR7、NR8R9和SR11的取代基取代的C1-C10烷基；和(i)C3-C8环烷基，其任选地被选自下述的取代基取代氢、OR10、NHR7、NR8R9和SR11，条件是该化合物不是肌-肌醇。42.权利要求41的方法，其中所述化合物是1，2，3，4，5，6-环己六醇。43.权利要求42的方法，其中所述化合物选自顺-、表-、异-、粘-、新-、鲨-、D-手性-和L-手性-肌醇。44.权利要求41的方法，其中所述化合物是1，2，3，4，5-环己五醇。45.权利要求44的方法，其中所述化合物是选自表-、vib0-、鲨-、异-、塔罗-、gala-、顺-、粘-、新-、原-栎醇及其对映异构体的栎醇。46.权利要求41的方法，其中所述化合物选自环己四醇、环己三醇、环己四醇的立体异构体、环己三醇的立体异构体、环己四醇的对映异构体和环己三醇的对映异构体。47.权利要求41的方法，其中所述化合物是五羟基环己酮或其立体异构体或对映异构体。48.权利要求47的方法，其中所述化合物是选自鲨肌醇单酮、L-手性-肌醇单酮-1和L-表-肌醇单酮的肌醇单酮。49.权利要求41的方法，其中所述化合物是三羟基环己酮、或其立体异构体或对映异构体。50.权利要求49的方法，其中所述化合物是(-)-1-脱氧-鲨肌醇单酮。51.权利要求41的方法，其中所述化合物是五羟基环己酮、或其立体异构体或对映异构体。52.权利要求51的方法，其中所述化合物是选自鲨肌醇单酮、L-手性-肌醇单酮-1和L-表-肌醇单酮的肌醇单酮。53.权利要求41的方法，其中所述化合物是三羟基环己酮或其立体异构体或对映异构体。54.权利要求53的方法，其中所述化合物是(-)-1-脱氧-鲨肌醇单酮。55.权利要求41的方法，其中所述化合物是O-单甲基-环己六醇或其立体异构体或对映异构体。56.权利要求55的方法，其中所述化合物选自D-松醇、L-白坚木醇和D-婆罗醇。57.权利要求41的方法，其中所述化合物选自一氨基环己五醇(肌醇胺)、二氨基环己四醇(肌醇二胺)、二氨基环己三醇、其立体异构体、及其对映异构体、和其可药用盐。58.权利要求57的方法，其中所述化合物选自L-新-肌醇胺、DL-表-肌醇胺-2、链霉胺和脱氧链霉胺。59.权利要求41的方法，其中所述化合物是单巯基-环己五醇、或其立体异构体或对映异构体。60.权利要求59的方法，其中所述化合物是1L-1-脱氧-1-巯基-8-O-甲基-手性-肌醇。61.权利要求41的方法，其中所述化合物是鲨肌醇。62.权利要求41的方法，其中所述化合物是异-肌醇。63.权利要求41的方法，其中所述中枢或外周神经系统或全身性器官的病症导致蛋白质、蛋白质片断和肽以β-折叠片和/或原纤维和/或聚集体的形式沉淀。64.权利要求63的方法，其中所述中枢或外周神经系统或全身性器官的病症选自阿尔茨海默氏病、早老和衰老形成；淀粉样蛋白血管病；轻度认知减退；与阿尔茨海默氏病有关的痴呆；tau病；α-突触蛋白病；帕金森病；肌萎缩性脊髓侧索硬化；运动神经元病；痉挛性截瘫；亨延顿病；脊髓小脑性共济失调；弗里德赖希共济失调；与细胞内和/或神经元内蛋白质与聚谷氨酰胺、聚丙氨酸或由相应基因内的三或四核苷酸单元的病理扩张而引起的其它重复体的聚集有关的神经变性疾病；脑血管疾病；唐氏综合征；伴有创伤后淀粉样β肽积聚的头部创伤；与朊病毒有关的疾病；家族性英国痴呆；家族性丹麦痴呆；伴有痉挛性共济失调的早老性痴呆；英国型大脑淀粉样血管病；伴有痉挛性共济失调的早老性痴呆；丹麦型大脑淀粉样血管病；具有神经丝抑蛋白包涵体的家族性脑病(FENIB)；淀粉样多神经病；由淀粉样β肽导致的包涵体肌炎；家族性芬兰型淀粉样变性；与多发性骨髓瘤相关的全身性淀粉样变性；家族性地中海热；慢性感染和发炎；以及与胰岛淀粉样多肽(IAPP)有关的II型糖尿病。65.权利要求64的方法，其中所述中枢或外周神经系统或全身性器官的病症是阿尔茨海默氏病。66.权利要求64的方法，其中所述与阿尔茨海默氏病有关的痴呆是血管性或阿尔茨海默痴呆。67.权利要求64的方法，其中所述tau病选自嗜银粒性痴呆、皮质基底退化、拳击员痴呆、伴有钙化的弥散性神经元纤维缠结、伴有帕金森综合征的额颞痴呆、与朊病毒有关的疾病、哈勒沃登-施帕茨病、肌强直性营养不良、C型尼曼-皮克病、具有神经元纤维缠结的非关岛运动神经元病、皮克病、脑炎后巴金森综合征、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、进行性皮质下胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、和仅缠结型痴呆。68.权利要求64的方法，其中所述α-突触蛋白病选自具有路易小体的痴呆、具有神经胶质细胞质内含物的多系统萎缩症、夏-德综合征、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、具有I型脑铁积聚的神经变性、嗅觉异常、和肌萎缩性脊髓侧索硬化。69.权利要求24的方法，其中所述中枢或外周神经系统或全身性器官的病症是帕金森病。70.权利要求69的方法，其中所述帕金森病是家族性的。71.权利要求69的方法，其中所述帕金森病是非家族性的。72.权利要求64的方法，其中所述运动神经元病与神经微丝的丝状体或聚集体和/或超氧化物歧化酶蛋白有关。73.权利要求64的方法，其中所述痉挛性截瘫与侣伴蛋白和/或三联A蛋白的功能缺损有关。74.权利要求64的方法，其中所述脊髓小脑性共济失调是DRPLA或马-约病。75.权利要求64的方法，其中所述与朊病毒有关的疾病选自克罗伊茨费尔特-雅各布病、Gerstmann-Strussler-Scheinker病、和变种克罗伊茨费尔特-雅各布病。76.权利要求64的方法，其中所述淀粉样多神经病是老年淀粉样多神经病或全身性淀粉样变性。77.权利要求41的方法，其中以约1mg-约1g/kg受试者体重的剂量给药所述化合物。78.权利要求77的方法，其中以约1mg-约200mg/kg受试者体重的剂量给药所述化合物。79.权利要求77的方法，其中以约10mg-约100mg/kg受试者体重的剂量给药所述化合物。80.权利要求77的方法，其中以约30mg-约70mg/kg受试者体重的剂量给药所述化合物。81.一种使受试者异常积聚的蛋白质解离和/或使预形成或预沉积的淀粉样蛋白原纤维或淀粉样蛋白溶解或破裂的方法，其包括向所述受试者给药医药有效量的选自下述结构的化合物 其中，各个R1、R1′、R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5、R5′、R6和R6′独立地选自以下基团(a)氢原子；(b)NHR7，其中所述R7选自氢；C2-C10酰基和C1-C10烷基；(c)NR8R9，其中所述R8是C2-C10酰基或C1-C10烷基，并且所述R9是C2-C10酰基或C1-C10烷基；(d)OR10，其中所述R10选自无基团、氢、C2-C10酰基、C1-C10烷基和SO3H；(e)C5-C7糖基；(f)C3-C8环烷基，其任选地被选自下述的取代基取代氢、OH、NH2、SH、OSO3H和OPO3H2；(g)SR11，其中R11选自氢、C1-C10烷基和O3H；(h)任选地被选自氢、OR10、NHR7、NR8R9和SR11的取代基取代的C1-C10烷基；和(i)C3-C8环烷基，其任选地被选自下述的取代基取代氢、OR10、NHR7、NR8R9和SR11，条件是该化合物不是肌-肌醇。82.权利要求81的方法，其中所述化合物是1，2，3，4，5，6-环己六醇。83.权利要求82的方法，其中所述化合物选自顺-、表-、异-、粘-、新-、鲨-、D-手性-和L-手性-肌醇。84.权利要求81的方法，其中所述化合物是1，2，3，4，5-环己五醇。85.权利要求84的方法，其中所述化合物是选自表-、vibo-、鲨-、异-、塔罗-、gala-、顺-、粘-、新-、原-栎醇及其对映异构体的栎醇。86.权利要求81的方法，其中所述化合物选自环己四醇、环己三醇、环己四醇的立体异构体、环己三醇的立体异构体、环己四醇的对映异构体和环己三醇的对映异构体。87.权利要求81的方法，其中所述化合物是五羟基环己酮或其立体异构体或对映异构体。88.权利要求87的方法，其中所述化合物是选自鲨肌醇单酮、L-手性-肌醇单酮-1和L-表-)肌醇单酮的肌醇单酮。89.权利要求81的方法，其中所述化合物是三羟基环己酮、或其立体异构体或对映异构体。90.权利要求89的方法，其中所述化合物是(-)-1-脱氧-鲨肌醇单酮。91.权利要求81的方法，其中所述化合物是五羟基环己酮、或其立体异构体或对映异构体。92.权利要求91的方法，其中所述化合物是选自鲨肌醇单酮、L-手性-肌醇单酮-1和L-表-肌醇单酮的肌醇单酮。93.权利要求81的方法，其中所述化合物是三羟基环己酮或其立体异构体或对映异构体。94.权利要求93的方法，其中所述化合物是(-)-1-脱氧-鲨肌醇单酮。95.权利要求81的方法，其中所述化合物是O-单甲基-环己六醇或其立体异构体或对映异构体。96.权利要求95的方法，其中所述化合物选自D-松醇、L-白坚木醇和D-婆罗醇。97.权利要求81的方法，其中所述化合物选自一氨基环己五醇(肌醇胺)、二氨基环己四醇(肌醇二胺)、二氨基环己三醇、其立体异构体、及其对映异构体、和其可药用盐。98.权利要求97的方法，其中所述化合物选自L-新-肌醇胺、DL-表-肌醇胺-2、链霉胺和脱氧链霉胺。99.权利要求81的方法，其中所述化合物是单巯基-环己五醇、或其立体异构体或对映异构体。100.权利要求99的方法，其中所述化合物是1L-1-脱氧-1-巯基-8-O-甲基-手性-肌醇。101.权利要求81的方法，其中所述化合物是鲨肌醇。102.权利要求81的方法，其中所述化合物是异-肌醇。103.权利要求81的方法，其中所述中枢或外周神经系统或全身性器官的病症导致蛋白质、蛋白质片断和肽以β-折叠片和/或原纤维和/或聚集体的形式沉淀。104.权利要求103的方法，其中所述中枢或外周神经系统或全身性器官的病症选自阿尔茨海默氏病、早老和衰老形成；淀粉样蛋白血管病；轻度认知减退；与阿尔茨海默氏病有关的痴呆；tau病；α-突触蛋白病；帕金森病；肌萎缩性脊髓侧索硬化；运动神...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔安妮麦克劳林，
申请(专利权)人：乔安妮麦克劳林，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]