一种改进的恩替卡韦口腔崩解片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗乙型肝炎的恩替卡韦软胶囊及其制备方法。本发明专利技术的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种吸收快、生物利用度高；服用方法不需用水；肠道残留少，副作用少；避免肝肠的首过效应的新制剂－恩替卡韦口腔崩解片。以恩替卡韦为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明专利技术所说明的技术手段制备成恩替卡韦口腔崩解片。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种服用方便的药品及其制备方法，特别涉及的是用于治疗各种肝炎的恩替卡韦口腔崩解片的制备方法及其应用。
技术介绍
慢性乙肝是一种由乙肝病毒HBV引起的严重疾病，也是世界上高发病率和高死亡率的疾病之一。该病毒能导致终身感染、肝纤维化或硬化、肝癌、肝功能衰竭和死亡。据美国疾病控制和预防中心估计，美国约有125万人被感染HBV病毒，每年有5000人以上死于乙肝和与HBV感染相关的疾病，另外每年还新增10万病例；欧洲每年约有100万～200万人感染HBV，其中约有9万人是被持续性感染，约有2.2万人最终死于肝硬化或原发性肝癌；全世界约有3.5亿乙肝病毒携带者，主要分布于亚洲、非洲和拉丁美洲地区，每年约有100万～200万人死于乙肝或由慢性乙肝引起的原发性肝癌，居疾病死亡原因的第9位；10％～30％的慢性乙肝患者经10～30年可发展为肝硬化，约1％～5％的患者经20～40年会发展为肝癌；HBsAg阳性的母亲可以通过垂直传播，使婴儿感染HBV，其中90％以上成为慢性HBsAg阳性携带者，从而严重影响下一代的健康。因此，有效治疗慢性乙肝、降低HBV感染率是全球医药界的当务之急。抗HBV是治疗慢性乙肝的主要手段，即阻断或持久抑制乙肝病毒HBV在体内的复制，从而减轻或终止肝脏炎症、坏死和纤维化病变，阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展。常用的治疗慢性乙肝的有效药物有α-干扰素注射液、口服抗病毒药物拉米夫定和阿地福韦以及其它抗病毒药物如苦参素等。恩替卡韦(entecavir)为环氧羟碳脱氧鸟苷，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，具有较强的抗HBV作用。恩替卡韦的化学名称为2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊烷]-6H-嘌呤-6-酮，一水合物.分子式为C12H15N5O3.H2O，分子量295.3.结构式如下 恩替卡韦作为抑制HBV复制的核苷类似物，其适应证为HBV DNA阳性及HBeAg阳性或阴性的成年慢性乙肝活动期患者和对拉米夫定治疗无效的患者。推荐剂量为首次治疗的乙肝患者(未接受过核苷类似物治疗的患者)每日1片，每片0.5mg；拉米夫定治疗耐药的患者(拉米夫定治疗失效患者)为每日1片，每片1.0mg。患者对恩替卡韦两种治疗剂量的耐受性均良好。应用恩替卡韦治疗引起的病毒突变只发生在感染拉米夫定耐药突变病毒株的患者，且变异率低(5.8％)。药动学评价实验表明，该药口服吸收良好，血浆浓度峰值和AUC值均呈剂量依赖性增加。血药浓度呈双指数下降，平均t1/2为55h，所服药物50％以上以原型药物形式从尿液消除。肾小管分泌是消除的主要途径，肾清除率在300～600ml/min的范围内。恩替卡韦在健康成人与中、重度肝损害患者之间的药动学指标相似。中、重度肝脏损害患者应用恩替卡韦时无需调整剂量。口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，英文名为“Orally disintegrating tables”。美国FDA已经批准该剂型上市，理由是方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。口腔崩解片定义系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。技术要求①应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好；②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并定入标准；③对难溶药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度；④其它应符合片剂项下通则要求。口腔崩解片的特点①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③肠道残留少，副作用少；④避免肝肠的首过效应。虽然已有专利(CN1317309)报道将恩替卡韦制备成口腔速熔片，但是该专利中仅通过大量崩解剂的加入和制粒压片的方法进行口腔速熔片的制备，方法单一。本专利技术通过处方中同时加入适量的泡腾剂和崩解剂，相对较少量的崩解剂就能得到满意效果；加入适量的掩味剂或矫味剂，能掩盖或调整口味；本专利技术还提供了关于恩替卡韦口腔崩解片的制备方法，如冷冻干燥法、粉木直接压片等方法，都是原专利所未涉及的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高恩替卡韦的生物利用度和血药浓度，同时改善恩替卡味特殊臭味、服用方便、副作用少的恩替卡韦口腔崩解片及其制备方法。本专利技术恩替卡韦口腔崩解片除了主药外，还含有辅料，以重量百分比计，为0.001-20％恩替卡韦，80-99.999％的辅料。辅料为适合制成口腔崩解片的任何一种可利用的辅料，它们可以包括填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂或掩味剂、粘合剂、润滑剂等。每个口服制剂单位中，含有恩替卡韦0.001-25mg，优选剂量为0.01-10mg，更优选的剂量为0.05-5mg。由于口腔崩解片要求在口腔内迅速崩解、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备口腔崩解片的关键。本专利技术经过选择，找到了适合恩替卡韦口腔崩解片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加口腔崩解片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量，本专利技术中填充剂优选的选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物。崩解剂的种类和用量的选择对于本制剂能否在规定时间内完全崩解至关重要。本专利技术崩解剂选择包括低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中之一或其中几种的混合物。在口腔崩解片中可以加入适量泡腾剂，有助于片剂的崩解，并且适量的酸还可以调节口味。本专利技术选择的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四已酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，或碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物。当主药在制剂中的重量百分比较高时，由于可能出现苦味，因此可以选择加入适量的掩味剂以便于患者接受和服用，本专利技术的掩味剂包括丙烯酸树脂共聚物、硅酸铝镁、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、黄原胶、石蜡、巴西棕榈蜡中的一种或几种的混合物。本专利技术使用的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、薄荷脑、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物。粘合剂和润滑剂的加入是为了便于制剂的制备和成型。粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物。润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。本专利技术的口腔崩解片可以通过冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备。采用冷冻干燥法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)，可以将恩替卡韦与各种辅料混合，加适量水稀释，混合均匀后，置于适宜的片形模具中，冷冻干燥，至物料冻干成形即可。采用粉术直接压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)，将恩替卡韦与各种辅料混合均匀后，粉末直接压片即可。采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)将恩替卡韦与部分辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。采用制粒压片法制备口本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种恩替卡韦口腔崩解片，含有恩替卡韦活性成分和适合制成口腔崩解片的药物辅料，含有可药用载体和约０．００１ｍｇ－约２５ｍｇ恩替卡韦。

【技术特征摘要】
1一种恩替卡韦口腔崩解片，含有恩替卡韦活性成分和适合制成口腔崩解片的药物辅料，含有可药用载体和约0.001mg-约25mg恩替卡韦。2权利要求1的组合物，其中所述恩替卡韦的含量为约0.01mg-约10mg。3权利要求1的组合物，其中所述恩替卡韦的含量为约0.01mg-约5mg。4权利要求1的组合物，按重量百分比计，含有恩替卡韦0.001-20％，辅料的重量百分比为80-99.999％。5权利要求1的所述的口腔崩解片，其特征在于，所述适合制成口腔崩解片的药物辅料选自填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、掩味剂、粘合剂或润滑剂。6权利要求2所述的口腔崩解片，其特征在于，基本配方组成如下，可以根据实际需要进行调节和删减。7权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物；所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中之一种或其中几种的混合物；所述的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四己酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物；所述的掩味剂选自丙烯酸树脂共聚物、硅酸铝镁、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、黄原胶、石蜡、巴西棕榈蜡中的一种或几种的混合物；所述的粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物。8权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方...

【专利技术属性】
技术研发人员：严轶东，
申请(专利权)人：北京阜康仁生物制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[]