组蛋白脱乙酰基酶抑制剂与化疗剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及一种组合，其包含（ａ）一种或多种化疗剂和（ｂ）组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（“ＨＤＡＩ”），用于同时、并行、分别或相继使用，尤其是用于在哺乳动物、特别是人中治疗包括恶变前损伤（例如结肠息肉）和恶性肿瘤在内的增殖性疾病或其它增殖性疾病，所述的恶性肿瘤既可以是实体瘤又可以是未分化的恶性肿瘤。本发明专利技术还涉及包含该类组合的药物组合物以及用该类组合在哺乳动物、特别是人中预防或治疗包括恶变前损伤（例如结肠息肉）和恶性肿瘤（既可以是实体瘤又可以是未分化的恶性肿瘤）在内的增殖性疾病或其它增殖性疾病的方法。本发明专利技术还涉及包含该类组合的商品化成套包装或产品。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种组合，其包含(a)一种或多种化疗剂和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(“HDAI”)，用于同时、并行、分别或相继使用，尤其是用于在哺乳动物、特别是人中治疗包括恶变前损伤(例如结肠息肉)和恶性肿瘤(malignancy)在内的增殖性疾病或其它增殖性疾病，所述的恶性肿瘤既可以是实体瘤又可以是未分化的恶性肿瘤。本专利技术还涉及包含该类组合的药物组合物以及用该类组合在哺乳动物、特别是人中预防或治疗包括恶变前损伤(例如结肠息肉)和恶性肿瘤(既可以是实体瘤又可以是未分化的恶性肿瘤)在内的增殖性疾病或其它增殖性疾病的方法。本专利技术还涉及包含该类组合的商品化成套包装或产品。
技术介绍
组蛋白的可逆性乙酰化是基因表达的一种主要调节物，其通过改变转录因子对DNA的接近性而发挥作用。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰基酶(HDA)和组蛋白乙酰基转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平从而维持一种平衡。HDA的抑制使得过乙酰化的组蛋白积聚，这导致多种细胞反应。已经对HDA抑制剂(HDAI)对癌细胞的治疗作用进行了研究。HDAI领域最近的研究已经提供了既高度有效又稳定的活性化合物，其适合用于治疗肿瘤。越来越多的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合，其包含（ａ）化疗剂和（ｂ）组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其中（ａ）和（ｂ）在各种情况下以游离形式或以其可药用的盐或可药用的前体药物形式存在，用于同时、并行、分别或相继使用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-21 60/472,1611.一种组合，其包含(a)化疗剂和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其中(a)和(b)在各种情况下以游离形式或以其可药用的盐或可药用的前体药物形式存在，用于同时、并行、分别或相继使用。2.权利要求1的组合，其中化疗剂选自DNA拓扑异构酶I抑制剂；DNA拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；和抗代谢药，包括胸苷产生抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、DNA去甲基化剂、蛋白-酪氨酸激酶抑制剂，如例如阿霉素、discodermolides和埃坡霉素类化合物如埃坡霉素B或D、5-氟尿嘧啶、喜树碱或其衍生物如gimatecan、伊马替尼(Gleevec)、1-[4-氯苯氨基]-4-[吡啶基甲基]-酞嗪琥珀酸盐(PTK787)、5-Aza dC(地西他滨)和5-氮杂胞苷；其可药用的盐；和其可药用的前体药物。3.权利要求1或2的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是式(I)的化合物 其中R1是H、卤素或直链C1-C6烷基；R2选自H、C1-C10烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-和-(CH2)nR7；R3和R4相同或不同并独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或者R3和R4与它们所键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者R2与它所键合的氮一起和R3与它所键合的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环的环；R5选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基和非芳基多环、多杂芳基、非芳族多杂环以及混合的芳基和非芳基多杂环；n、n1、n2和n3相同或不同并独立地选自0-6，当n1是1-6时，各碳原子可任选地并独立地被R3和/或R4所取代；X和Y相同或不同并独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；R6选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR12和NR13R14；R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；R9选自C1-C4烷基和C(O)-烷基；R10和R11相同或不同并独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、芳基、混合的芳基和非芳基多环、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；R13和R14相同或不同并独立地选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基酰基，或者R13和R14与它们所键合的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14；m是选自0至6的整数；且Z选自O、NR13、S和S(O)；或其可药用的盐或其可药用的前体药物。4.权利要求3的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是其中R1、X、Y、R3和R4各自是H的式(I)化合物或其可药用的盐或其可药用的前体药物。5.权利要求4的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是其中n2和n3中一个是0且另一个是1的式(I)化合物或其可药用的盐或其可药用的前体药物。6.权利要求5的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是其中R2是H或-CH2-CH2-OH的式(I)化合物或其可药用的盐或其可药用的前体药物。7.权利要求3的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是式(Ia)的化合物 其中n4是0-3，R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；R5’是杂芳基、杂芳基烷基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基和非芳基多环、多杂芳基或者混合的芳基和非芳基多杂环，或其可药用的盐或其可药用的前体药物。8.权利要求3的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是式(Ib)的化合物 其中R2’选自H、C1-C6烷基、C4-C6环烷基、环烷基烷基和(CH2)2-4OR21，其中R21是H、甲基、乙基、丙基或异丙基，且R5”是未取代的或取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基，或其可药用的盐或其可药用的前体药物。9.权利要求3的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是式(Ie)的化合物 其中R18是H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R20是H、C1-C6烷基、C3-C9环烷基-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基或磺酰基，A1是1、2或3个取代基...

【专利技术属性】
技术研发人员：PW阿塔贾，SW雷米斯泽维奇，N特罗格尼，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]