类固醇衍生物在制备治疗血管紧张素Ⅱ相关性疾病如心血管性和增生性疾病的药物中的应用制造技术

通式（Ⅰ）的化合物或其３－烯醇Ｃ↓［１－４］链烷酸酯在制备用于治疗人类或动物血管紧张素Ⅱ相关性疾病的药物中的应用，其中，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］可相同也可不同，分别独立地选自氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［３］是氢，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［２－４］烯基或Ｃ↓［２－４］炔基；Ｒ↓［４］是羟基，Ｃ↓［１－４］烷酰氧基，式（Ⅱ）或（Ⅲ）的基团，其中Ｒ↓［７］是（ＣＨ↓［２］）ｎ，ｎ是０－４的整数，Ｒ↓［８］是氢，Ｃ↓［１－４］烷基，羟基或ＮＨ↓［２］，而Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］可相同也可不同，分别独立地为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；或者，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一起形成羰基（ｏｘｏ），乙二氧基或丙二氧基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及包括曲洛司坦(trilostane)或相关化合物为活性成分的药物组合物在治疗血管紧张素II相关性疾病，尤其是血管紧张素II相关性心血管疾病中的应用。调节血管紧张素II体内水平是预防心血管疾病和减轻其影响的重要因素。血管紧张素II在体内起到了几种作用，这些作用中的一些直接导致了心血管疾病；其他的一些导致产生各种激素，例如盐皮质激素(具体的例子如醛固酮)，这些激素又导致了疾病。本专利技术涉及采用调节体内血管紧张素II受体作用的曲洛司坦或相关化合物来治疗心血管疾病。心血管功能受到由体内各器官释放到体循环中，且相互联系和相互作用的激素所构成的复杂系统所影响。肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统是所涉及的主要激素群之一。在该系统中，肾脏分泌蛋白水解酶肾素，该蛋白水解酶肾素作用于血管紧张素原这一血浆蛋白，分离出被称为血管紧张素I的一种含有10个氨基酸的片段。在被称为血管紧张素转化酶(ACE)，即血管分泌的一种肽酶的作用下，血管紧张素I发生分解，产生含有8个氨基酸的血管紧张素II。血管紧张素II(Ang II)具有许多作用，包括收缩小动脉血管壁；封闭毛细血管床；刺激小动脉血管壁中的平滑肌细胞生长从而收缩和刺激肾部小管以重吸收钠离子；以及刺激肾上腺皮层释放醛固酮。醛固酮使肾脏回收更多的钠并因此也回收水，增加了心跳的力量，并且也刺激垂体释放抗利尿激素(ADH，即精氨酸抗利尿激素)。除了系统作用之外，现在认为这些激素也会在某些器官的组织中产生，并且具有以系统水平而进行的局部作用。尽管局部的肾素-血管紧张素系统被描述为机能独特的系统，近期的研究已经表明这些局部肾素-血管紧张素系统的机能亢进和心血管机能障碍之间存在联系。例如，一些研究表明人类心脏的肾素-血管紧张素系统在心脏病的情况下可能会被激活。而且，编码肾素-血管紧张素系统的基因呈现多态性似乎与高血压和左心室肥大有关(ClinExp Hypertens 1995 Apr；17(3)441-68)。局部心血管的肾素-血管紧张素系统(RAS)的存在经常被用于解释RAS抑制剂治疗心血管疾病的长期有益疗效。然而，可能是由于并非所有的RAS组分都能在原位合成，因此局部血管紧张素II的形成可能并不依赖于循环的RAS。局部血管紧张素在心脏和管壁上的形成确实发生了，但至少在正常情况下，这可能是依赖于从循环中吸收肾脏肾素。通过改变肾素受体和/或肾素结合蛋白的数目、ACE水平、代谢酶的数量以及血管紧张素受体密度，组织可调节其局部的血管紧张素浓度。因此，肾素与心脏血管膜的结合可以是从血浆吸收肾素的机制的一部分。在心力衰竭中，反应性间质纤维化的形成与醛固酮有关，而反应性间质纤维化是导致左心室重塑的一种不良调节。一项近期的研究(Endocrinology2002 Dec；143(12)4828-36)描述了醛固酮对大鼠模型心肌损伤的作用。血管紧张素造成了对心脏的损伤，包括动脉纤维蛋白样坏死，血管周围炎症(主要是巨噬细胞)，以及病灶性梗阻。血管病变与炎性递质环氧合酶2(COX-2)和冠状动脉介质中的骨桥蛋白的表达有关。采用依普利酮(eplerenone)(一种新型醛固酮阻断剂)进行治疗，在很大程度上减轻了心肌损伤以及COX-2和骨桥蛋白的表达。该研究推断醛固酮在Ang II-诱导的心脏血管炎症中起到主要作用，暗示COX-2和骨桥蛋白是损伤的潜在递质。在依普利酮对患有慢性心力衰竭的疗效的研究中，揭露了有些类似的发现(Circulation 2002 Dec 3；106(23)2967-72)。该研究中，由冠状动脉内微栓塞造成狗发生心力衰竭，当左心室(LV)射血分数(EF)为30％～40％时停止冠状动脉内微栓塞。在对照组的狗中，LV舒张末期和收缩末期的容量明显增大。相反，采用依普利酮治疗3个月，舒张末期容量、收缩末期容量以及EF都保持不变。LV舒张末期的血管壁压在对照组的狗中发生明显增加，而在依普利酮治疗的狗中却发生下降。与对照组相比，依普利酮与心肌细胞截面积减小28％，反应性间质纤维化的体积分数减少37％，以及替代性纤维化的体积分数减少34％有关。该研究推断，采用依普利酮进行长期治疗防止了渐进性LV官能障碍，减轻了狗体中伴随心力衰竭的LV重塑。ACE抑制剂，除了具有已被证明的治疗高血压的作用之外，还可用于治疗心力衰竭。临床试验已经表明这些药剂具有改善心脏功能的作用，此外还能减少心力衰竭造成的死亡。人们认为ACE抑制剂治疗心力衰竭的一种治疗机理是循环的血管紧张素II和醛固酮发生减少。然而，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在心力衰竭治疗期间并未受到一致的抑制。这一作用被称为“血管紧张素II的再活化”，这可能预示着临床情况恶化。在被称为CONSENSUS I试验的一种大规模临床试验中，死亡率与血管紧张素II和醛固酮之间存在关联性。而且，在血管紧张素II受到较好抑制的情况下，死亡率较低。因此，已表明(Eur J Heart Fail 1999 Dec；1(4)401-6)尽管在充分治疗的情况下，神经激素升高仍可能与不良预后有关。在随机螺内酯评价研究(Randomized Aldactone Evaluation Study，RALES)中，安体舒通(spironolactone)，一种醛固酮受体拮抗剂，明显地降低了患有严重充血性心力衰竭(CHF)的病人的死亡率。安体舒通与ACE抑制剂共同给药，其作用是使ACE抑制剂增效(JAm Coll Cardiol 2002 Nov6；40(9)1596-601)。曲洛司坦，(4a，5a-17β)-4，5-环氧-3，17-二羟基雄甾-2-烯-2-腈，在英国专利说明书No.1,123,770以及美国专利说明书No.3,296,295中有所描述。GB 2,130,588涉及一种制造曲洛司坦和相关化合物的改进方法。该方法能将化合物微粉化而成为等体积球体的平均直径为5-12mm的颗粒，至少95％的颗粒的粒度小于50mm。粒度的特异性更高，则利于改进曲洛司坦的生物利用度以及控制形成的活性代谢物数量，从而改进了临床应答并降低了易变性。本申请的专利技术人令人惊奇地发现了曲洛司坦和相关化合物抑制血管紧张素II对血管平滑肌细胞的增生作用，而不必降低血浆中盐皮质激素，如醛固酮的水平，从而能治疗与这些激素相关的增生性疾病。抑制血管紧张素II对血管平滑肌细胞的增生作用，而不必降低血浆中盐皮质激素如醛固酮的水平的这一作用被认为是通过降低血管紧张素II受体的敏感性而引起的。对血管紧张素II受体的敏感性降低，其原因可以例如是细胞内信号，如钙信号的产生受到削弱，以及血管紧张素II 1型(AT1)受体的表达减少了。曲洛司坦已经被用于目标是抑制治疗肾上腺类固醇分泌的治疗中。肾上腺类固醇的例子包括皮质醇(cortisol)，醛固酮和皮质酮(corticosterone)。实践中，对于肾上腺机能正常的病人，只有在曲洛司坦的剂量水平很高，高至相当于8到10mg/kg/天的情况下，循环的肾上腺类固醇才会减少，而8到10mg/kg/天的剂量正是最常采用的疗法(Beardwell等.1985，ClinEndocrinol(Oxf)，23，413-21；Engelhardt和Weber 19本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物或其３－烯醇Ｃ↓［１－４］链烷酸酯在制备用于治疗人类或动物血管紧张素Ⅱ相关性疾病的药物中的应用：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］可相同也可不同，分别独立地选自氢或Ｃ↓［１ －４］烷基；Ｒ↓［３］是氢，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［２－４］烯基或Ｃ↓［２－４］炔基；Ｒ↓［４］是羟基，Ｃ↓［１－４］烷酰氧基，式（Ⅱ）或（Ⅲ）的基团，＊＊＊其中Ｒ↓［７］是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，ｎ是０ －４的整数，Ｒ↓［８］是氢，Ｃ↓［１－４］烷基，羟基或ＮＨ↓［２］，而Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］可相同也可不同，分别独立地为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；或者，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一起形成羰基（ｏｘｏ），乙二氧基或丙二氧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-4-16 0308857.21.通式(I)的化合物或其3-烯醇C1-4链烷酸酯在制备用于治疗人类或动物血管紧张素II相关性疾病的药物中的应用 其中，R1，R2，R5，R6可相同也可不同，分别独立地选自氢或C1-4烷基；R3是氢，C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基；R4是羟基，C1-4烷酰氧基，式(II)或(III)的基团， 其中R7是(CH2)n，n是0-4的整数，R8是氢，C1-4烷基，羟基或NH2，而R9和R10可相同也可不同，分别独立地为氢或C1-4烷基；或者，R3和R4一起形成羰基(oxo)，乙二氧基或丙二氧基。2.根据权利要求1的应用，其中，通式(I)中的R1为氢或甲基，和/或R2为氢或甲基，和/或R4为羟基或R3和R4一起形成羰基(oxo)，和/或R5和R6为甲基。3.根据权利要求1的应用，其中，通式(I)的化合物是曲洛司坦，酮曲洛司坦或环氧司坦。4.根据权利要求1至3任意一项的应用，其中，所述血管紧张素II相关性疾病是心血管疾病。5.根据权利要求4的应用，其中，所述心血管疾病是充血性心力衰竭，心肌梗塞后，心肌症，糖尿病，肾衰竭，代谢综合症(X综合症)或心律不齐。6.根据权利要求4的应用，其中，所述心血管疾病是心肌梗塞后。7.根据前述任意一项权利要求的应用，其中，所述药物的给药量为0.5-4mg/kg/天。8.根据权利要求1-3中任意一项的应用，其中，所述血管紧张素II相关性疾病是增生性疾病。9.根据权利要求8的应用，其中，所述增生性疾病是外周动脉疾病，脑血管疾病，动脉粥样化，心脏纤维化，心肌病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性坏疽，糖尿病性肾病，硬皮病，动脉瘤，哮喘或动脉粥样化。10.根据权利要求8或9的应用，其中，所述增生性疾病是心脏纤维化。11.根据权利要求8-10中任意一项的应用，其中，所述增生性疾病是梗塞形成之后发生的心脏纤维化。12.根据前述任意一项权利要求的应用，其中，所述药物的给药量为0.5-4mg/kg/天。13.根据前述任意一项权利要求的应用，其中，所述药物包括颗粒形式的权利要求1-3所述的通式(I)化合物或其3-烯醇C1-4链烷酸酯。14.根据权利要求13的应用，其中，所述颗粒形式化合物的颗粒的等体积球体的平均直径为至多12μm，且95％或更多的颗粒的粒度为至多50μm。15.根据权利要求13或14的应用，其中，所述颗粒的等体积球体的平均直径为5-12μm。16.根据权利要求13-15中任意一项的应用，其中，所述颗粒的等体积球体的平均直径为至多5μm。17.根据权利要求13-16中任意一项的应用，其中，所述颗粒形式的化合物的比表面...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治马吉茨，加文保罗文森，
申请(专利权)人：乔治马吉茨，加文保罗文森，
类型：发明
国别省市：GB[]