腺苷受体激动剂在治疗中的用途制造技术

描述了式（Ⅰ）化合物的用途：其中Ｒ是Ｃ↓［１－４］烷氧基和Ｘ是ＯＨ或Ｈ；用于癌，炎症，自身免疫病，缺血－再灌注损伤，癫痫，败血症，败血性休克，神经变性（包括阿尔茨海默氏病），肌肉疲劳或肌肉痛性痉挛的预防、治疗或改善。化合物在很低的剂量下有效，因此能以观察不到严重副作用的剂量给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及腺苷受体激动剂作为治疗化合物的用途。腺苷是无处不在的局部激素/神经递质，作用于四种已知的受体，腺苷A1，A2A，A2B，A3受体。腺苷通常起平衡组织中能量的供给与需求的作用。例如，在心脏中释放的腺苷通过A1受体在结节和心房中的介导作用，减慢心脏(Belardinelli，L &Isenberg，GAm.J.Physiol.224，H734-H737)，同时地扩张冠状动脉而增加能量(亦即葡萄糖，脂肪和氧)供给(Knabb等，Circ.Res.(1983)53，33-41)。相似地，在炎症中腺苷起抑制炎症活性的作用，而在过度的神经活性的状况(例如癫痫)下，腺苷抑制神经发放(Klitgaard等，EurJ.Pharmacol.(1993)242，221-228)。这个系统，或其变体，存在于所有的组织中。腺苷本身能用于诊断和治疗室上性心动过速。已知腺苷A1受体激动剂用作强效镇痛剂(Sawynok，J.Eur J Pharmacol.(1998)347，1-11)。已知腺苷A2A受体激动剂用作抗炎症药(例如，从US 5877180和WO 99/34804中已知)。在实验动物中，已经显示A2A受体激动剂有效对抗各种状况包括败血症，关节炎，和由肾、冠状或脑动脉闭塞引起的局部缺血/再灌注损伤。在这些情况中的共性因素是由这种受体对大多数的，如果不是所有的，炎症细胞的抑制效应引起的炎症反应的降低。然而，无处不在的腺苷受体的分布意谓着给予腺苷受体激动剂将引起不利的副作用。这通常地妨碍以腺苷为基础的治疗的发展。选择性A1受体激动剂引起心动过缓。第一个选择性A2A受体激动剂(2-[4-(2-羧基乙基)苯乙胺]-5′-N-乙基甲酰胺腺苷，或CGS21680)，作为潜在的抗高血压药在2A期临床试验中被测试。然而给药引起血压大下降和随之而来的心输出量的增加。FR 2162128公开腺苷衍生物(包括2-烷氧基腺苷衍生物，其包含不少于两个碳原子的低级烷基基团)具有降血压和冠状血管扩张活性。Bartlett等(J.Med.Chem.1981，24，947-954)公开了1-甲基异鸟嘌呤核苷类似物的评价。这些类似物包括2-甲氧基腺苷(也被称为海绵核苷)。这个和其它的化合物在啮齿动物口服给药后测试它们的骨骼肌松弛，低体温，心血管和抗炎症的效果(抗炎症的活性由抑制角叉菜胶引起的大鼠爪水肿评定)。在大鼠中口服20mg/kg 2-甲氧基腺苷使角叉菜胶引起的炎症受到25％的抑制。然而，以这个剂量给予这个化合物后也观察到平均血压(41％)和心率(25％)降低。因此，存在一种提供可给予具有最少副作用的腺苷受体激动剂的需要。依照本专利技术，在此提供下式化合物的用途 其中R是C1-4烷氧基和X是OH；用于制造用于预防、治疗或改善癌，炎症，自身免疫疾病，缺血-再灌注损伤，癫痫，败血症，败血性休克，神经变性(包括阿尔茨海默氏病)，肌肉疲劳或肌肉痛性痉挛(尤其运动员的痛性痉挛)的药物。依照本专利技术，在此也提供下式化合物的用途 其中R是C1-4烷氧基和X是H；用于制造用于预防、治疗或改善癌，炎症，自身免疫疾病，缺血-再灌注损伤，癫痫，败血症，败血性休克，神经变性(包括阿尔茨海默氏病)，肌肉疲劳或肌肉痛性痉挛(尤其运动员的痛性痉挛)的药物。特别地，依照本专利技术在此提供的式I或II化合物的用途，用于制造用于预防、治疗或改善炎症或自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎，骨关节炎，类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎，和其它关节炎状况，银屑病，哮喘，慢性阻塞性肺疾病，纤维化，多发性硬化症，内毒素性休克，革兰氏阴性休克，中毒性休克，出血性休克，成人呼吸窘迫综合征，脑型疟TNF-增强的HIV复制，AZT和DDI活性的TNF抑制，器官移植排斥，继发于癌的恶病质，HIV，慢性肺炎疾病，矽肺，肺肉瘤病，骨吸收疾病，再灌注损伤(包括缺血性事件，例如心肌梗塞，中风后再灌注引起的对器官的损伤)，自身免疫损伤(包括多发性硬化症，急性感染性多神经炎，重症肌无力)移植物对宿主的排斥，同种异体移植排斥，归咎于感染的发热和肌痛，继发于感染或恶性肿瘤的恶病质，继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质，AIDS有关的复征(ARC)，瘢痕疙瘩形成，瘢痕组织形成，局限性回肠炎病，溃疡性结肠炎和热病(pyresis)，过敏性肠综合征，骨质疏松症，脑型疟，细菌性脑膜炎，两性霉素B治疗引起的不良反应，白细胞介素-2治疗引起的不良反应，OKT3治疗引起的不良反应和GM-CSF治疗引起的不良反应的药物。特别优选式(I)或(II)的化合物是选择性腺苷A2A和/或A3受体激动剂，因为据信这样的化合物将有强的抗炎活性。选择性腺苷A2A和/或A3受体激动剂意思是指以低于激活腺苷A1受体需要的浓度(优选千分之一至五分之一)激活腺苷A2A和/或A3受体的激动剂。此外，A1受体具有的前炎症(pro-inflammatory)活性，所以关于对腺苷A2A和/或A3受体选择性的化合物，这样的作用被期望最小化。式(I)的化合物包括2-甲氧基腺苷，2-乙氧基腺苷，2-丙氧基腺苷，2-异丙氧基腺苷，和2-丁甲氧基腺苷。式I的优选化合物是2-甲氧基腺苷，2-乙氧基腺苷，和2-丁甲氧基腺苷。式(II)的化合物包括3′-脱氧-2-甲氧基腺苷，3′-脱氧-2-乙氧基腺苷，3′-脱氧-2-丙氧基腺苷，3′-脱氧-2-异丙氧基腺苷，和3′-脱氧-2-丁甲氧基腺苷。式II的优选化合物是3′-脱氧-2-丙氧基腺苷，3′-脱氧-2-异丙氧基腺苷，和3′-脱氧-2-丁甲氧基腺苷。2-甲氧基腺苷被报道在腺苷A2A受体上具有EC50值3μM(Daly，J.W.等，(1993)Pharmacol.46，91-100)。然而，令人惊讶地，这个化合物在血浆浓度0.2μM或更小时具有显著的抗炎活性。在这些低剂量时2-甲氧基腺苷已经减少了副作用的概率和严重性。2-甲氧基腺苷能以作为抗炎剂有效的浓度给药，但这个浓度低于观察到副作用的浓度。同样相信，式(I)的其它化合物和式(II)的化合物在低剂量时比其它腺苷受体激动剂更有效得多。因此预期式I的化合物和式II的化合物能以一种剂量有效地给药，在此剂量它们减少了副作用概率和严重性，或在此剂量没有观察到副作用。这样的化合物相对于大量的其它腺苷受体激动剂提供了显著的优点，所述其它腺苷受体激动剂仅在观察到严重副作用的相同浓度下才具有抗炎作用。式(I)或式(II)的化合物与其它腺苷受体激动剂相比可以选择地或附加地减少副作用的概率和严重性。给予受治疗者的式(I)或式(II)的化合物的量应该为引起的峰血浆浓度小于在pH 7.4时该化合物在腺苷受体上EC50值的量。化合物的EC50值对不同的腺苷受体(亦即A1，A2A，A2B，A3腺苷受体)可能不同，这一点将被鉴别。给药的化合物的量应该依照该化合物对不同的受体的最低的EC50值计算。优选峰血浆浓度是EC50值的千分之一至五分之一，或五十分之一至三分之一(更优选千分之一至二十分之一，百分之一或五十分之一至五分之一，五十分之一至十分之一，或十分之一至五分之一)。优选给药的量产生的血浆浓度被保持在pH 7.4时该化合物在腺苷受体上的EC50值的千分之一至五分之一之间，更优选在千分本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物的用途：（Ⅰ）＊＊＊其中Ｒ是Ｃ↓［１－４］烷氧基和Ｘ是ＯＨ；在一种剂量下，用于制造用于预防、治疗或改善癌，炎症，自身免疫疾病，缺血－再灌注损伤，癫痫，败血症，败血性休克，神经变性（包括阿尔茨海默氏病 ），肌肉疲劳或肌肉痛性痉挛的药物，所述剂量给予受治疗者后引起的峰血浆浓度小于所述化合物在ｐＨ７．４腺苷受体上的ＥＣ５０值。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-3-7 0305150.51.式(I)化合物的用途 其中R是C1-4烷氧基和X是OH；在一种剂量下，用于制造用于预防、治疗或改善癌，炎症，自身免疫疾病，缺血-再灌注损伤，癫痫，败血症，败血性休克，神经变性(包括阿尔茨海默氏病)，肌肉疲劳或肌肉痛性痉挛的药物，所述剂量给予受治疗者后引起的峰血浆浓度小于所述化合物在pH7.4腺苷受体上的EC50值。2.式(II)化合物的用途 其中R是C1-4烷氧基和X是H；在一种剂量下，用于制造用于预防、治疗或改善癌，炎症，自身免疫疾病，缺血-再灌注损伤，癫痫，败血症，败血性休克，神经变性(包括阿尔茨海默氏病)，肌肉疲劳或肌肉痛性痉挛的药物，所述剂量给予受治疗者后引起的峰血浆浓度小于所述化合物在pH7.4在腺苷受体上的EC50值。3.依照权利要求1的用途，其中所述化合物是2-甲氧基腺苷，2-乙氧基腺苷或2-丁氧基腺苷。4.依照权利要求2的用途，其中所述化合物是3′-脱氧-2-丙氧基腺苷，3′-脱氧-2-异丙氧基腺苷或3′-脱氧-2-丁氧基腺苷。5.依照任一上述权利要求的用途，用于预防、治疗或改善关节炎，肠炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎，和其它关节炎状况，银屑病，哮喘，慢性阻塞性肺疾病，纤维化，多发性硬化症，内毒素性休克，革兰氏阴性休克，中毒性休克，出血性休克，成人呼吸窘迫综合征，脑型疟TNF-增强的HIV复制，AZT和DDI活性的TNF抑制，器官移植排斥，继发于癌的恶病质，HIV，慢性肺炎疾病，矽肺，肺肉瘤病，骨吸收疾病，再灌注损伤(包括缺血性事件，例如心肌梗塞，中风后再灌注引起的对器官的损伤)，自身免疫损伤(包括多发性硬化症，急性感染性多神经炎，重症肌无力)移植物对宿主的排斥，同种异体移植排斥，归咎于感染的发热和肌痛，继发于感染或恶性肿瘤的恶病质，继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质，AIDS有关的复征(ARC)，瘢痕疙瘩形成，瘢痕组织形成，局限性回肠炎，溃疡性结肠炎和热病，过敏性肠综合征，骨质疏松症，脑型疟，细菌性脑膜炎，两性霉素B治疗引起的不良反应，包括阿尔茨海默氏病的神经变性疾病，白细胞介素-2治疗引起的不良反应，OKT3治疗引起的不良反应和GM-CSF治疗引起的不良反应。6.依照任一上述权利要求的用途，剂量导致的血浆浓度被维持在所述化合物在pH7.4在腺苷受体上EC50值的千分之一和五分之一之间达1小时以上。7.依照权利要求1至5任一项的用途，剂量导致的血浆浓度被维持在所述化合物在与给予所述化合物的受治疗者同种的动物中引起心动过缓、低血压或心动过速副作用的最小血浆浓度的千分之一和五分之一之间达1小时以上。8.依照任一上述权利要求的用途，剂量是0.01至15mg/kg。9.依照任一上述权利要求的用途，剂量是0.1至2mg/kg。10.依照任一上述权利要求的用途，剂量是0.6至1.2mg/kg。11.依照任一上...

【专利技术属性】
技术研发人员：P理查森，
申请(专利权)人：剑桥生物工艺有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]