治疗退化性盘疾病的方法技术

本文描述了通过向患病椎间盘注射拮抗剂治疗退化性盘疾病的方法，所述拮抗剂为诸如高特异性细胞因子拮抗剂、ＭＭＰ的高亲和性拮抗剂、高度特异的ｐ３８激酶抑制剂，和环素化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗退化性盘疾病的方法相关申请本申请是2003年8月13日申请的美国申请No.10/640,412和2003年7月31日申请的美国申请No.10/631,487的部分继续申请，美国申请No.10/631,487是2003年6月31日申请的美国申请No.10/610,355的部分继续申请，美国申请No.10/610,355是2003年6月6日申请的美国申请No.10/456,948的部分继续申请，美国申请No.10/456,948要求2003年5月13日申请的美国临时申请No.60/470,098的利益。将上面的申请的完整教导完全并入本文作为参考。
技术介绍
天然的椎间盘含有凝胶样髓核(nucleus pulposus)，其由纤维状纤维环(annulus fibrosus)包围。在轴负荷下，髓核压缩并将该负荷径向地转移到纤维环。纤维环的层叠性质为其提供了高抗张强度并且因此允许其响应该转移的负荷而快速径向扩张。在健康椎间盘中，髓核中的细胞产生含有高百分比蛋白聚糖的细胞外基质(ECM)。这些蛋白聚糖含有硫酸化官能团，其保持水分，从而为髓核提供缓冲性质。这些髓核细胞还可以分泌少量细胞因子以及基质金属蛋白酶(MMPs)。这些细胞因子和MMPs帮助调节髓核细胞的代谢。在退化性盘疾病(degenerative disc disease，DDD)的一些情况中，脊柱的其他部分中机械不稳定性导致椎间盘的逐渐退化。在这些情况中，对髓核增加的负荷和压力导致盘内的细胞(或者侵入的巨噬细胞)释放大于正常量的上述细胞因子。在DDD的其他情况中，遗传因素或者程序性细胞死亡也可以导致髓核内细胞释放毒性量的这些细胞因子和MMPs。在一些情况中，盘的抽吸作用可能功能失常(由于例如，髓核内蛋白聚糖的浓度降低)，从而阻碍营养物向盘内的流动以及废物从盘的流出。该清除废物能力的降低可以导致促炎细胞因子和/或MMPs的高水平积累，它们可以导致神经刺激和疼痛。随着DDD的发展，髓核中存在的毒性水平的细胞因子和MMPs开始降解细胞外基质。具体地，MMPs(由细胞因子介导)开始切割蛋白聚糖的持水部分，从而降低它们的持水能力。该降解导致弹性降低的髓核，因此改变盘内的负荷模式，从而可能导致纤维环的脱层(delamination)。这些改变导致更大的机械不稳定性，从而导致细胞释放更多细胞因子，从而通常上调MMPs。随着该破坏性级联继续和DDD进一步发展，盘(disc)开始膨胀(“突出的盘”)，然后最终破裂，导致髓核接触脊髓和产生疼痛。专利技术概述本专利技术人已经开发了通过药物治疗有效治疗退化性盘疾病的多种方法。根据本专利技术的一个实施方案，本专利技术人已经开发了治疗椎间盘的方法，其中透盘(即，靶组织是正在退化的盘)施用拮抗剂(例如，蛋白质)。文中所用的拮抗剂指抑制剂，例如，一种或几种蛋白质(如细胞因子和MMPs)，如从髓核和/或纤维环细胞释放的蛋白质的抑制剂。此类蛋白质可以由于DDD而以毒性量释放。在一些实施方案中，拮抗剂选自高特异性细胞因子拮抗剂(HSCA)、高亲和性抗基质金属蛋白酶(HAAMMP)、p38激酶的拮抗剂或者环素(cycline)化合物。相信直接透盘对靶定的盘施用此类拮抗剂具有几个优点首先，HSCAs抑制细胞因子的活性。HAAMMPs和环素化合物抑制MMP的活性。因为已知细胞因子(如白介素和TNF-α)和MMPs在髓核的细胞外基质(ECM)的降解中起主要作用，将拮抗剂以治疗有效量直接注射到盘中可以防止细胞因子和/或MMP引起进一步的ECM降解。实际上，拮抗剂(例如，HAAMMPs)的透盘施用帮助阻止正在退化的盘的老化过程。因此，本专利技术设法在DDD的较早的阶段治疗退化性盘，从而防止ECM的降解。其次，环素化合物和某些HSCAs抑制TNF-α的活性。还已知纤维环内存在神经末梢伤害性感受器，并且TNF-α参与神经的刺激。相信向盘间隙注射TNF-α拮抗剂(如环素化合物)还防止TNF-α引起盘内的神经刺激。从而，可以有效消除这些神经刺激导致的疼痛。第三，因为某些拮抗剂是特异的，它们不抑制非靶定的细胞、组织或者蛋白质。此外，拮抗剂可以与其他(即额外的)治疗剂(如生长因子)联合，所述其他治疗剂也可以注射到盘内而不减小那些治疗剂的有效性。第四，因为盘的纤维环部分含有致密的纤维结构，盘的该外部组分可以提供拮抗剂的适宜的贮库(depot)，从而，增加其在盘内的半寿期。第五，因为侵入性巨噬细胞、髓核细胞或者纤维环细胞的至少一种至少可以分泌MMPs，所以环素化合物的透盘注射将有利地在它们的起源处攻击MMPs。因此，在本专利技术的一个方面，提供了治疗具有髓核的椎间盘中退化性盘疾病的方法，其包括透盘施用含有有效量制剂的制剂，其中拮抗剂选自a)高特异性细胞因子拮抗剂，b)高亲和性抗基质金属蛋白酶(HAAMMP)，c)p38激酶的拮抗剂(即，p38激酶抑制剂)，和d)环素化合物。在一个实施方案中，提供了治疗具有髓核的椎间盘中退化性盘疾病的方法，包括透盘施用有效量的制剂，该制剂包含a)高特异性细胞因子拮抗剂，b)高亲和性抗基质金属蛋白酶(HAAMMP)，c)p38激酶的拮抗剂，和d)环素化合物。在一个实施方案中，以一定剂量施用拮抗剂，例如p38激酶抑制剂以产生约5μg/kg到约50μg/kg的局部组织浓度。在一个实施方案中，以小于约1cc的量施用制剂。在一个实施方案中，拮抗剂以至少约100mg/ml的量存在于制剂中。在一个实施方案中，拮抗剂以不超过约0.5mg的量存在于制剂中。本专利技术在此描述的一些实施方案中，制剂还含有缓释装置，例如，含有水凝胶的缓释装置。在一个实施方案中，缓释装置提供受控的释放。在另一实施方案中，缓释装置提供了连续释放。在再一个实施方案中，缓释装置提供了间歇性释放。在一个实施方案中，缓释装置含有生物传感器。在一个实施方案中，缓释装置包含许多微球体。在一个实施方案中，缓释装置包含炎症响应性递送系统。在另一实施方案中，拮抗剂主要通过其通过持续递送装置的扩散从持续递送装置释放。在再一个实施方案中，持续递送装置是聚合物。在一个实施方案中，拮抗剂主要通过持续递送装置的生物降解从持续递送装置释放。在一个实施方案中，制剂还含有至少一种额外的(例如，第二、第三或第四种)治疗剂。在一个实施方案中，至少一种额外的治疗剂与拮抗剂共同施用(例如，顺序或同时施用)。在一个实施方案中，制剂以有效减少疼痛的量施用。在一个实施方案中，制剂以有效抑制髓核胞外基质的降解的量施用。额外的治疗剂可以含有本文公开的任意额外的活性剂，包括本文公开的任意拮抗剂。在一个实施方案中，额外的治疗剂是生长因子。生长因子可以以有效修复椎间盘组织的量存在。在一个实施方案中，生长因子是TGF-β。在一个实施方案中，生长因子由血小板浓缩物提供。在一个实施方案中，额外的治疗剂是质粒DNA。在一个实施方案中，在透盘施用制剂前除去髓核。在一个实施方案中，通过药物泵施用制剂。在再一个实施方案中，通过针头施用制剂。在一个实施方案中，针头具有24号的最大号。在再一个实施方案中，所施用的制剂的体积为约0.03ml到约0.3ml。在本专利技术的一些实施方案中，施用包括提供附着到纤维环外壁的贴剂中的制剂。在另一实施方案中，施用包括在与纤维环外壁紧密相本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗具有髓核的椎间盘中退化性盘疾病的方法，其包括向椎间盘中透盘施用有效量制剂，其中该制剂含有拮抗剂，所述拮抗剂选自：ａ）高特异性细胞因子拮抗剂，ｂ）高亲和性抗基质金属蛋白酶（ＨＡＡＭＭＰ），ｃ）ｐ３８激酶抑制剂，和　 　ｄ）环素化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-13 60/470,098;US 2003-6-6 10/456,948;US 1.治疗具有髓核的椎间盘中退化性盘疾病的方法，其包括向椎间盘中透盘施用有效量制剂，其中该制剂含有拮抗剂，所述拮抗剂选自a)高特异性细胞因子拮抗剂，b)高亲和性抗基质金属蛋白酶(HAAMMP)，c)p38激酶抑制剂，和d)环素化合物。2.权利要求1的方法，其中p38激酶抑制剂选自k)二芳基咪唑；l)N，N’-二芳基脲；m)N，N-二芳基脲；n)二苯甲酮；o)吡唑酮；p)吲哚酰胺；q)二酰胺；r)喹唑啉；s)嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮；和t)吡啶基氨基-喹唑啉。3.权利要求1的方法，其中p38激酶抑制剂是1-芳基-2-吡啶基杂环。4.权利要求1的方法，其中p38激酶抑制剂具有至少三个环基团。5.权利要求1的方法，其中拮抗剂是水不溶性的或者基本上水不溶性的。6.权利要求1的方法，其中HAAMMP是TIMP。7.权利要求1的方法，其中HAAMMP是抗-聚集蛋白聚糖酶。8.权利要求1的方法，其中HAAMMP是选自胶原酶MMP、溶基质素MMP、和明胶酶MMP的MMP的特异拮抗剂。9.权利要求1的方法，其中HAAMMP是选自MMP-2、MMP-3和MMP-8的MMP的特异拮抗剂。10.权利要求1的方法，其中环素化合物选自多西环素、赖甲环素、氧环素化合物、四环素、米诺环素、化学修饰的四环素和KB-R7785。11.权利要求1的方法，其中制剂主要通过其通过持续递送装置的扩散或者持续递送装置的生物降解从持续递送装置释放。12.权利要求1的方法，其中制剂还含有至少一种额外的治疗剂。13.权利要求1的方法，其中制剂以有效减轻疼痛的量施用。14.权利要求1的方法，其中制剂以有效抑制髓核的细胞外基质降解的量施用。15.权利要求1的方法，其中拮抗剂以产生约5μg/kg到约50μg/kg的局部组织浓度的剂量施用。16.权利要求1的方法，其中制剂以小于约1cc的量施用。17.权利要求1的方法，其中拮抗剂以至少约100mg/ml的量存在于制剂中。18.权利要求1的方法，其中制剂还含有缓释装置或者糖胺聚糖。19.权利要求1的方法，其中在紧邻纤维环的外壁处提供制剂。20.权利要求1的方法，其中制剂中存在的拮抗剂的量不超过约0.5mg。21.权利要求1的方法，其中制剂还含有以有效修复盘组织的量存在的生长因子。22.权利要求1的方法，其中通过药物泵施用制剂。23.权利要求1的方法，其中将制剂注射到髓核中。24.权利要求1的方法，其中将制剂注射到纤维环中。25.权利要求1的方法，其中在透盘施用制剂前取出一部分髓核。26.权利要求1的方法，其中通过针头施用制剂。27.权利要求1的方法，其中以约0.03ml到约0.3ml的体积施用制剂。28.权利要求1的方法，其中施用包括a)提供附着到纤维环中的外壁的贴剂中的制剂；b)提供与纤维环的外壁紧密相邻的位置处贮库中的制剂；c)提供与相邻椎体的终板紧密相邻位置处的贮库中的制剂。29.权利要求1的方法，其中正在退化的盘是完整的盘。30.权利要求1的方法，其中正在退化的盘是破裂的盘。31.权利要求1的方法，其中正在退化的盘是脱层的。32.权利要求1的方法，其中正在退化的盘具有裂缝。33.治疗正在退化的盘疾病的制剂，其含有拮抗剂，其中拮抗剂选自a)高特异性细胞因子拮抗剂，b)高亲和性抗基质金属蛋白酶HAAMMP，c)p38激酶的抑制剂，d)环素化合物；和e)额外的治疗剂，其选自i).生长因子，ii).质粒DNA，iii).促炎白介素的高特异性拮抗剂，iv).TNF-α的高特异性拮抗剂，v).PLA2的高特异性拮抗剂，vi).高特异性抗增殖剂，和vii).高度特异的程序性细胞死亡抑制剂。34.治疗性治疗正在退化的盘的方法，其包括步骤a)确定盘内促炎蛋白质的水平，b)将所述水平与促炎蛋白质的预定水平比较，和c)向盘内注射拮抗剂，其中拮抗剂选自i)高特异性细胞因子拮抗剂，ii)高亲和性抗基质金属蛋白酶HAAMMP，iii)p38激酶抑制剂，iv)环素化合物。35.权利要求34的方法，其中促炎蛋白质是白介素-6或者白介素-8。36.权利要求34的方法，其中TNF-α的预定水平为至少20pg/ml，至少30pg/ml，或至少1000pg/盘。37.预防人类个体中椎间盘退化的方法，其包括a)确定个体的遗传图；b)比较该个体的遗传图与处于危险中的人的预定的遗传图水平；c)确定该个体是处于危险的患者；和d)向该个体的盘注射拮抗剂，其中拮抗剂选自i)高特异性细胞因子拮抗剂，ii)MMPs的高亲和性拮抗剂，iii)P38激酶拮抗剂，iv)环素化合物。38.治疗具有髓核的椎间盘中正在退化的盘疾病的方法，其包括向椎间盘中透盘施用有效量的制剂，该制剂含有COX-2酶的拮抗剂、NO合酶的拮抗剂、高特异性抗氧化剂、高特异性抗增殖剂、或高特异性抗程序性细胞死亡剂。39.权利要求1的方法，其中高特异性细胞因子拮抗剂抑制TNF-α。40.权利要求1的方法，其中HAAMMP以有效抑制髓核中存在的MMP和帮助阻止细胞外基质降解的量施用。41.权利要求6的方法，其中TIMP是重组TIMP。42.权利要求6的方法，其中TIMP以自体浓缩形式存在。43.权利要求7的方法，其中抗聚集蛋白聚糖酶以自体浓缩形式存在。44.权利要求7的方法，其中抗聚集蛋白聚糖酶是重组抗聚集蛋白聚糖酶。45.权利要求1的方法，其中制剂中HAAMMP的浓度为至少100mg/m。46.权利要求1的方法，其中制剂还包括缓释装置。47.权利要求46的方法，其中缓释装置包含水凝胶。48.权利要求46的方法，其中缓释装置提供了控释。49.权利要求46的方法，其中缓释装置提供了连续释放。50.权利要求46的方法，其中缓释装置提供了间歇性释放。51.权利要求46的方法，其中缓释装置包含生物传感器。52.权利要求46的方法，其中缓释装置包含微球体。53.权利要求46的方法，其中HAAMMP主要通过其通过持续递送装置的扩散或者持续递送装置的生物降解从持续递送装置释放。54.权利要求46的方法，其中缓释装置包含炎症应答性递送系统。55.权利要求1的方法，其中HAAMMP以约0.5mg的最大量存在于制剂中。56.权利要求1的方法，其中制剂还含有以有效修复盘组织的量存在的生长因子。57.权利要求56的方法，其中生长因子是TGF-β。58.权利要求56的方法，其中通过血小板浓缩物提供生长因子。59.权利要求1的方法，其中制剂中环素化合物的浓度为小于约100mg/ml。60.权利要求1的方法，其中将制剂注射到髓核中。61.权利要求1的方法，其中将制剂注射到纤维环中。62.权利要求26的方法，其中针头具有24号的最大号。63.权利要求1的方法，其中施用包括提供附着到纤维环外壁的贴剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：H塞尔汉，TM迪莫罗，M阿塔维亚，M格雷西，S卡迪亚拉，D乌尔巴恩斯，S布鲁德尔，G科林斯，LJ布朗，J吉辛，PL普罗哈，C史密斯，J西基尔卡，
申请(专利权)人：德普伊斯派尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]