用于治疗骨转移瘤、肿瘤生长和肿瘤诱导的骨丢失的组织蛋白酶K抑制剂和二膦酸盐/酯的组合制造技术

本发明专利技术涉及包含某些类型的二膦酸盐／酯和某些类型的组织蛋白酶Ｋ抑制剂的药物制剂，特别是用于预防和治疗骨转移瘤、肿瘤诱导的高钙血症、肿瘤生长、肿瘤诱导的骨丢失和骨丢失疾病如骨质疏松症或癌症治疗诱导的骨丢失的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及包含某些类型的二膦酸盐/酯和某些类型的组织蛋白酶K抑制剂的药物制剂，该药物制剂特别是可用于预防和治疗骨转移瘤、肿瘤诱导的高钙血症、肿瘤生长、肿瘤诱导的骨丢失和骨丢失疾病如骨质疏松症或癌症治疗诱导的骨丢失(例如由化疗方案、骨髓移植术后的骨、性激素消耗剂，如双侧睾丸切除术/卵巢切除术(手术性阉割)、用于绝经前的乳癌或前列腺癌(化学性阉割)的LHRH类似物(analoga)、患有乳癌的女性化疗诱导的绝经、向患有乳癌的绝经前的妇女的LHRH治疗中加入芳香酶抑制剂(例如来曲唑)或者作为患有乳癌的绝经后妇女的独立治疗的芳香酶抑制剂治疗诱导的。在这些情况中，本专利技术将已经很低的性激素水平降低至几乎不可检测的水平)。二膦酸盐/酯被广泛用于抑制涉及过量骨再吸收的许多良性和恶性疾病中的破骨细胞活性。这些焦磷酸酯类似物不仅降低了与骨骼有关事件(例如骨折、放疗需要、脊髓受压、恶性肿瘤的高钙血症)的发生率，而且还为患者提供了另外的临床益处(例如，减少疼痛)并且有改善存活性的可能。二膦酸盐/酯能阻止体内骨再吸收；已经在骨质疏松症、骨量减少、骨佩吉特氏病、肿瘤诱导的高钙血症(TIH)的治疗中并且最近在得自实体瘤的骨转移瘤(BM)和多发性骨髓瘤(MM)的骨损害的治疗中证明了二膦酸盐/酯的治疗效力。但是，人们仍然没有完全了解二膦酸盐/酯抑制骨再吸收的机理，其似乎随着所研究二膦酸盐/酯的不同而不同。证据已经表明二膦酸盐/酯与骨的羟磷灰石结晶强烈结合，从而降低了骨翻转和再吸收、降低了血液中羟脯氨酸或碱性磷酸酶的水平、并且还抑制了破骨细胞的形成、募集、活化和活性。对组织蛋白酶K(cat K；也被称为组织蛋白酶O和组织蛋白酶O2)进行了克隆，发现其特定地在破骨细胞中进行表达(Shi G.-P.，等人，1995，FEBS Lett.357129-134；Inoka T.，等人，1995，Biochem.Biophys.Res.Commun.20689-96；Li Y.，等人，1995，J.Bone Miner.Res.101197-1202；Bromme D.等人，1995，Biol.Chem.Hoppe-Seyler 376379-384；Tezuka，K等人，1994，J Biol Chem 2691106-1109)。在克隆的同时，特征为具有骨再吸收降低的骨硬化的(osteopetrotic)表型的常染色体隐性遗传病症——致密性成骨不全症被映射到该cat K基因中存在的突变上(例如Gelb，B.D.等人，1996，Science 2731236-1238)。骨中的主要胶原——人I型胶原是组织蛋白酶K的良好底物(见例如Kafienah，W.等人，1998，Biochem J 331727-732)。在使用cat K的反义寡核苷酸的体外实验中已经表明体外骨再吸收降低，其可能是由于cat K mRNA的转译降低(见Inui，T.等人，1997，JBiol Chem 2728109-8112)。也已经研制了某些可以降低骨再吸收的以肽为基础的选择性cat K抑制剂(见例如US 6,353,017)。因此，已经建议了其用于哺乳动物，特别是人的与骨再吸收增加有关的各种病症的应用，所说的病症包括炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、肿瘤(尤其是肿瘤侵袭和肿瘤转移)、冠心病、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、传染性疾病和免疫介导的疾病(包括移植排斥)(见Brubaker，K.D.等人，2001，J Bone Miner Res 18222-230和Stroup，G.B.，等人，2001，J BoneMiner Res 161739-1746)。某些类型的二膦酸盐/酯和某些类型的cat K抑制剂的联合治疗具有许多益处，包括可以更有效地治疗一些情况下的骨丢失诸如下列良性疾病，实例有与骨再吸收增加有关的各种疾病，包括炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、肿瘤(尤其是肿瘤侵蚀和肿瘤转移)、冠心病、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、传染性疾病和免疫介导的疾病(包括移植排斥)、佩吉特氏病、假体周围的(periprosthetic)骨丢失或包括下述情况的预防软骨下骨丢失、骨赘形成及最后的关节变质和破坏；而且也可以治疗由于肿瘤转移导致的恶性疾病如骨质溶解，包括由于多发性骨髓瘤导致的骨损害、恶性肿瘤的高钙血症、骨转移瘤、肿瘤和癌症治疗诱导的骨丢失如由于用性激素消耗剂、包含皮质类固醇的化疗方案进行治疗而造成的骨丢失、骨髓移植后的骨丢失。某些类型的二膦酸盐/酯和某些类型的cat K抑制剂的联合治疗特别是可用于治疗骨转移瘤、肿瘤和肿瘤诱导的骨丢失。因此，本专利技术提供了用于治疗上述疾病的药物组合物，该药物组合物包含用于同时、相继或独立应用的如下所述的某些类型的二膦酸盐/酯和如下所述的某些类型的cat K抑制剂的组合。本专利技术还提供了如下所述的某些类型的cat K抑制剂用于制备与如下所述的某些类型的二膦酸盐/酯联合用于治疗上述疾病的药物的应用。本专利技术还提供了如下所述的某些类型的二膦酸盐/酯用于制备与如下所述的某些类型的cat K抑制剂联合用于治疗上述疾病的药物的应用。本专利技术另一方面提供了一种对患有上述疾病的患者进行治疗的方法，该方法包括给该患者使用有效量的如下所述的某些类型的二膦酸盐/酯和有效量的如下所述的某些类型的cat K抑制剂。本专利技术另一方面还提供了如下所述的某些类型的cat K抑制剂与某些类型的二膦酸盐/酯联合用于抑制骨转移瘤、抑制癌细胞生长、诱导癌细胞编程性细胞死亡或/和抑制癌症治疗诱导的骨丢失的应用。本专利技术还相应地提供了一种用于抑制骨转移瘤、抑制癌细胞生长、诱导癌细胞编程性细胞死亡或/和抑制肿瘤诱导的骨丢失的药物组合物，该药物组合物包含同时、相继或独立应用如下所述的某些类型的cat K抑制剂与某些类型的二膦酸盐/酯的组合。本专利技术还提供了如下所述的某些类型的二膦酸盐/酯用于制备与如下所述的某些类型的cat K抑制剂联合用于抑制骨转移瘤、抑制癌细胞生长、诱导癌细胞编程性细胞死亡或/和抑制肿瘤诱导的骨丢失的药物的应用。本专利技术另一方面还提供了一种对患有骨转移瘤、癌细胞生长、受限的癌细胞编程性细胞死亡或/和癌症治疗诱导的骨丢失的患者进行治疗的方法，该方法包括给该患者使用有效量的如下所述的某些类型的二膦酸盐/酯和有效量的如下所述某些类型的cat K抑制剂。在本专利技术的说明书中，术语“治疗”包括预防性或防止性处理以及治愈或改变疾病的处理，包括对有患病风险的患者或者怀疑已经患病的患者以及患病的患者进行的治疗。本专利技术通常可用于治疗表明二膦酸盐/酯和/或cat K抑制剂治疗可用于对其进行治疗或已知对其有效的恶性和良性疾病。本专利技术优选地可用于恶性疾病，例如具有骨转移瘤的疾病、具有肿瘤生长和肿瘤诱导的骨丢失(骨质溶解)的疾病。该类疾病的实例包括癌症，如乳癌和前列腺癌、多发性骨髓瘤(MM)、肿瘤诱导的高血压(TIH)和相似的疾病以及病症。本专利技术特别是可用于治疗与癌症如乳癌、肺癌、结肠癌、肾癌和其它实体瘤癌症有关的多发性骨髓瘤和骨转移瘤(BM)。本专利技术的组合物、应用和方法给出了一种其中使用二膦酸盐/酯和/或cat K抑制剂的对现存的良性和/或恶性疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物制剂，该药物制剂包含一种用于同时、相继或独立应用的组合，所说的组合是式Ⅰ的二膦酸盐／酯、或其生理学可接受的和可裂解的酯或其盐或其可药用的盐或任何水合物：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中　　　　Ｘ是氢、羟基、氨基、烷酰基或被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或烷酰基取代的氨基；　　　　Ｒ是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，且　　　　Ｒｘ是包含任选地被取代的氨基的侧链或包含氮的杂环（包括包含芳族氮的杂环）；和下述物质的组合　　　　ａ）式Ⅴ的ｃａｔ　　Ｋ抑制剂或其生理学可接受的和可裂解的酯或盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅴ）　　　　其中Ｒ↑［１］是任选地被取代的（芳基、芳基－低级烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环基或杂环基－低级烷基）；　　　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起表示任选地夹杂有Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［６］的低级亚烷基从而和其与之相连的碳原子一起形成环，Ｒ↑［６］是氢、低级烷基或芳基－低级烷基；　　　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地是Ｈ或任选地被取代的（低级烷基或芳基－低级烷基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］或－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［７］是任选地被取代的（低级烷基、芳基、芳基－低级烷基、环烷基、二环烷基、二环烷基或杂环基），Ｒ↑［８］是Ｈ或任选地被取代的（低级烷基、芳基、芳基－低级烷基、环烷基、二环烷基、二环烷基或杂环基）；或　　　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起表示任选地夹杂有Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［６］的低级亚烷基，从而和其与之相连的碳原子一起形成环，Ｒ↑［６］是氢、低级烷基或芳基－低级烷基；或　　　　Ｒ↑［４］是Ｈ或任选地被取代的低级烷基，Ｒ↑［５］是式－Ｘ↑［２］－（Ｙ↑［１］）↓［ｎ］－（Ａｒ）↓［ｐ］－Ｑ－Ｚ的取代基，其中　　　　Ｙ↑［１］是Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、Ｎ（Ｒ↑［６］）ＳＯ↓［２］、Ｎ－Ｒ↑［６］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］、ＣＯＮＲ↑［６］或ＮＲ↑［６］ＣＯ；　　　　Ｎ是０或１；　　　　Ｐ是０或１；　　　　Ｘ↑［２］是低级亚烷基：或者当ｎ是０时，Ｘ↑［２］还可以是夹杂有Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＲ↑［６］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］、ＣＯＮＲ↑［６］或ＮＲ↑［６］ＣＯ的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］－亚烷基，Ｒ↑［６］是氢、低级烷基或芳基－低级烷基；　　　　Ａｒ是亚芳基；　　　　Ｚ是羟基、酰氧基、羧基、被酯化的羧基、被酰胺化的羧基、氨基磺酰基、（低级烷基或芳基－低级烷基）氨基磺酰基、或（低级烷基或芳基－低级烷基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-21 60/488,9251.药物制剂，该药物制剂包含一种用于同时、相继或独立应用的组合，所说的组合是式I的二膦酸盐/酯、或其生理学可接受的和可裂解的酯或其盐或其可药用的盐或任何水合物 其中X是氢、羟基、氨基、烷酰基或被C1-C4烷基或烷酰基取代的氨基；R是氢或C1-C4烷基，且Rx是包含任选地被取代的氨基的侧链或包含氮的杂环(包括包含芳族氮的杂环)；和下述物质的组合a)式V的cat K抑制剂或其生理学可接受的和可裂解的酯或盐 其中R1是任选地被取代的(芳基、芳基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环基或杂环基-低级烷基)；R2和R3一起表示任选地夹杂有O、S或NR6的低级亚烷基从而和其与之相连的碳原子一起形成环，R6是氢、低级烷基或芳基-低级烷基；R4和R5独立地是H或任选地被取代的(低级烷基或芳基-低级烷基)、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8，其中R7是任选地被取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、二环烷基、二环烷基或杂环基)，R8是H或任选地被取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、二环烷基、二环烷基或杂环基)；或R4和R5一起表示任选地夹杂有O、S或NR6的低级亚烷基，从而和其与之相连的碳原子一起形成环，R6是氢、低级烷基或芳基-低级烷基；或R4是H或任选地被取代的低级烷基，R5是式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基，其中Y1是O、S、SO、SO2、N(R6)SO2、N-R6、SO2NR6、CONR6或NR6CO；N是0或1；P是0或1；X2是低级亚烷基或者当n是0时，X2还可以是夹杂有O、S、SO、SO2、NR6、SO2NR6、CONR6或NR6CO的C2-C7-亚烷基，R6是氢、低级烷基或芳基-低级烷基；Ar是亚芳基；Z是羟基、酰氧基、羧基、被酯化的羧基、被酰胺化的羧基、氨基磺酰基、(低级烷基或芳基-低级烷基)氨基磺酰基、或(低级烷基或芳基-低级烷基)磺酰基氨基羰基；或Z是四唑基、三唑基或咪唑基；Q是一种直键、低级亚烷基，Y1-低级亚烷基或夹杂有Y1的C2-C7-亚烷基；X1是-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或-P(O)(OR6)-，R6的定义如上所述；Y是氧或硫；L是任选地被取代的-Het-、-Het-CH2-或-CH2-Het-，Het是选自O、N或S的杂原子；X是0或1；且上面定义中的芳基表示碳环或杂环芳基；或者b)另一类式VII的cat K抑制剂、或其生理学可接受的和可裂解的酯或盐 其中R10是H、-R14、-OR14或NR13R14，其中R13是H、低级烷基或C3至C10环烷基，且R14是低级烷基或C3至C10环烷基，且其中R13和R14独立地任选地被卤素、羟基、低级烷氧基、CN、NO2、或任选的单-或二-低级烷基取代的氨基所取代；R11是-CO-NR15R16、-NH-CO-R15、-CH2-NH-C(O)-R15、-CO-R15、-S(O)-R15、-S(O)2-R15、-CH2-CO-R15或-CH2-NR15R16，其中R15是芳基、芳基-低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，R16是H、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级-链烯基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，或其中R15和R16与其所连接的氮原子一起形成一种N-杂环基，其中N-杂环基表示具有3至8个环原子的任选地进一步包含1、2或3个选自N、NR17、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的通过其氮原子被连接的包含氮的饱和、部分不饱和或芳族杂环部分，其中R17是H或任选地被取代的(低级烷基、羧基、酰基(包括低级烷基酰基，例如甲酰基、乙酰基或丙酰基、或芳基酰基，例如苯甲酰基)、酰氨基、芳基、S(O)或S(O)2)，其中所说的N-杂环基任选地被稠合于一种二环结构中，例如与苯或吡啶环稠合，其中所说的N-杂环基任选地在一种螺环结构中与一种3至8元环烷基或杂环相连接，其中所说的杂环具有3至10个环成员并且包含1至3个选自N、NR16、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R16的定义如上所述)，且其中杂环基表示一种具有3至10个环成员并包含1至3个选自N、NR17、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R17的定义如上所述)，且其中R15和R16独立地任选地被一个或多个例如1-3个选自下面基团的取代基所取代卤素、羟基、氧代、低级烷氧基、CN或NO2、或者任选地被取代的(任选地被单-或二-低级烷基取代的氨基、低级-烷氧基、芳基、芳基-低级烷基、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基(其中任选的取代基包含1至3个选自卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-羰基、CN、NO2、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基、或任选地被单-或二-低级烷基取代的氨基的取代基；R12独立地是H或任选地被取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基)，且其中R2任选地被卤素、羟基、氧代、低级烷氧基、CN、NO2、或任选的单-或二-低级烷基取代的氨基所取代。2.如权利要求1所述的药物制剂；其中其应用是用于治疗恶性疾病、骨转移瘤、癌细胞生长或/和癌症治疗诱导的骨丢失。3.如权利要求1所述的组织蛋白酶K抑制剂用于制备用于与权利要求1所述的二膦酸盐/酯联合用于治疗恶性疾病、骨转移瘤、癌细胞生长或/和癌症治疗诱导的骨丢失的药物的应用；或者一种治疗患有恶性疾病、骨转移瘤、癌细胞生长或/和癌症治疗诱导的骨丢失的患者的方法，该方法包括给患者使用有效量的如权利要求1所述的二膦酸盐/酯和有效量的如权利要求1所述的组织蛋白酶K抑制剂。4.如权利要求1所述的组织蛋白酶K抑制剂用于制备用于与权利要求1所述的二膦酸盐/酯联合用于治疗良性疾病、骨丢失疾病、骨质疏松症、骨关节炎的药物的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：J齐默尔曼，C格斯尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]