噁唑烷酮-喹啉杂化物抗生素用于制备治疗炭疽和其它感染的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及化合物用于治疗炭疽及其它感染的用途，在所述化合物中喹诺酮和噁唑烷酮药效团通过在生理条件下稳定的连接基而化学性地被连接在一起。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术描述了化合物用于治疗炭疽和其它感染的用途，在所述化合物中喹诺酮和噁唑烷酮(oxazolidinone)药效团通过在生理条件下稳定的连接基而化学性地被连接在一起。炭疽是由产芽孢杆菌炭疽杆菌(Bacillus anthracis)引起的急性感染性疾病。炭疽最常发生于野生和驯养的低等脊椎动物(牛、绵羊、山羊、骆驼、羚羊及其它草食动物)中，但当人接触感染的动物或感染动物的组织时炭疽也可发生在人中。炭疽的病原体炭疽杆菌是大的革兰氏阳性不动产芽孢杆菌。炭疽杆菌的三个致病因子是水肿毒素、致死毒素和荚膜抗原。人炭疽有三种主要的临床类型皮肤炭疽、呼吸道炭疽和胃肠道炭疽。如果不治疗，所有类型的炭疽都可引起败血症和死亡。由于认为炭疽是可用于生物战的潜在活性剂，近来炭疽已成为相当的兴趣所在。本专利技术提供式(I)的化合物用于治疗炭疽和其它感染的用途或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂 其中A是直接键、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、-O-Z-亚杂环烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚芳基或杂芳基亚烷基或者是这些原子或基团中的两个或多个的组合；L选自以下基团 X是CR5或N；Y是CR6或N；U是F或Cl；Z是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4亚杂烷基，其中所有基团都可以被一个或多个羟基或氨基取代；n是0、1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或杂烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基，其中所有基团都可以被一、二或更多个卤素原子如F或Cl取代；R4是杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或杂烷基，或者如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl，R3和R5可以经亚烷基、亚烯基或亚杂烷基连接，或者可以是亚环烷基或亚杂环烷基的一部分；R6是H、F、Cl或OMe；R8是C1-6杂烷基或杂芳基烷基。应理解，本申请的式(I)、(II)或(III)的某些化合物可以具有互变异构形式，其在下面的描述中可能只具体提及或描述一种，它们可以具有不同的几何异构体(它们通常被表示为顺式/反式异构体，或者更通常被表示为(E)和(Z)异构体)或者作为一个或多个手性碳原子的结果的不同旋光异构体(它们通常在顺序或R/S系统下命名)。此外，一些化合物可以表现出同质多晶。所有这些互变异构形式、几何或旋光异构体(以及外消旋物和非对映异构体)和同质多晶形式都包括在本专利技术中。术语烷基指含有1-10，优选1-6个碳原子的饱和或不饱和(即烯基和炔基)直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2，2-二甲基丁基、正辛基；乙烯基、丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、正戊基、丁烯基、异戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定义的任何烷基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。术语烯基和炔基指含有2-10，优选2-6个碳原子的不饱和直链或支链烷基(具有一、二或更多个双键和/或三键，烯基优选具有一或两个双键，而炔基优选具有一或两个三键)，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、正戊烯基、丁烯基、异戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定义的任何烯基或炔基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。术语杂烷基指本文中定义的烷基，其中一个或多个碳原子被氧、氮、磷或硫原子替代，例如烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，烷氧基烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基，烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二甲氨基或二乙氨基，烷硫基如甲硫基、乙硫基或异丙硫基，或氰基。它也可以指含有酮基的上述基团之一。术语杂烷基进一步指衍生自羧酸或羧酸酰胺的基团如乙酰基、丙酰基、乙酰氧基、丙酰氧基、乙酰氨基或丙酰氨基，羧烷基如羧甲基、羧乙基或羧丙基，羧烷基酯，烷硫基羧氨基，烷氧基亚氨基，烷氨基硫代羧氨基或烷氧羰基氨基。本文定义的杂烷基可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。术语环烷基指具有一、二或更多个环，具有3-14个碳环原子，优选5或6-10个碳环原子的饱和或部分不饱和(具有一、二或更多个双键和/或三键)环状基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢化萘、环戊烯基或环己-2-烯基。本文定义的任何环烷基均可以被一、二或更多个取代基例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、杂烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基、氰化物或其中R7是氢的式-OR7的基团、其中R9是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基而其中R10是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基的式PO3R92或SO3R10的基团或带有至少一个OH、NH2、SO3R10、PO3R92或COOH基团的杂烷基取代。术语杂环烷基指本文定义的环烷基，其中一、二或更多个碳环原子被一、二或更多个氧、氮、磷或硫原子或S(O)1-2基团替代，例如哌啶子基、吗啉代或哌嗪基(piperazino)基团，优选这种基团含有1或2个氮原子。术语芳基指具有5-14个碳环原子，优选5或6-10个碳环原子的具有一、二或更多个环的芳环基，例如苯基或萘基。本文定义的任何芳基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、杂烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。术语杂芳基指本文定义的芳基，其中一、二或更多个环碳原子被氧、氮、硼、磷或硫原子替代，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。术语芳基烷基、烷基芳基和杂芳基烷基、杂烷基芳基指同时或分别包含芳基、杂芳基以及烷基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基的基团。本专利技术优选的实施方案是用于治疗炭疽的式(I)的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂，其中A是键、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚芳基或杂芳基亚烷基或者是这些原子或基团中的两个或多个的组合；L是 X是CR5或N；Y是CR6或N；U是F或Cl；n是0、1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或杂烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；R4是杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂用于治疗炭疽的用途：＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ是键、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ、ＰＯ↓［４］、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯ－ＮＨ－、－Ｃ Ｏ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－、－Ｏ－Ｚ－亚杂环烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚芳基或杂芳基亚烷基或者是这些原子或基团中的两个或多个的组合；Ｌ选自以下基团：＊＊＊ Ｘ是ＣＲ５或Ｎ；Ｙ是ＣＲ６或Ｎ；Ｕ是Ｆ或Ｃｌ；Ｚ是Ｃ↓［１－４］亚烷基、Ｃ↓［２－４］亚烯基、Ｃ↓［２－４］亚炔基或Ｃ↓［１－４］亚杂烷基，其中所有基团都可以被一个或多个羟基或氨基取代；ｎ是０、１、２ 或３；Ｒ１是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、烷基或杂烷基；Ｒ２是Ｈ、Ｆ或Ｃｌ；Ｒ３是Ｈ、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基，其中所有这些基团均可以被一、二或更多 个卤素原子如Ｆ或Ｃｌ取代；Ｒ４是杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；Ｒ５是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、烷基或杂烷基，或者如果Ｒ３不是Ｈ且Ｒ５不是Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ↓［２］或Ｃｌ，Ｒ３和 Ｒ５可以经亚烷基、亚烯基或亚杂烷基连接，或者可以是亚环烷基或亚杂环烷基的一部分；Ｒ６是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ或ＯＭｅ；Ｒ８是Ｃ↓［１－６］杂烷基或杂芳基烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-4-30 60/466,945;US 2003-12-18 60/530,8221.式(I)的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂用于治疗炭疽的用途 其中A是键、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、-O-Z-亚杂环烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚芳基或杂芳基亚烷基或者是这些原子或基团中的两个或多个的组合；L选自以下基团 X是CR5或N；Y是CR6或N；U是F或Cl；Z是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4亚杂烷基，其中所有基团都可以被一个或多个羟基或氨基取代；n是0、1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或杂烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基，其中所有这些基团均可以被一、二或更多个卤素原子如F或Cl取代；R4是杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或杂烷基，或者如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl，R3和R5可以经亚烷基、亚烯基或亚杂烷基连接，或者可以是亚环烷基或亚杂环烷基的一部分；R6是H、F、Cl或OMe；R8是C1-6杂烷基或杂芳基烷基。2.根据权利要求1的化合物的用途，其中R1是H。3.根据权利要求1或2的化合物的用途，其中R2是F或H。4.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6环烷基、苯基或吡啶基，其中所有这些基团均可以被一、二或更多个氟原子或氨基取代。5.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中R3是环丙基。6.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中R3和R5一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的基团。7.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中R4是乙酰氨基。8.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中根据顺序命名系统，噁唑烷酮环的C-5的绝对构型是(S)。9.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中X是N或CH。10.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中Y是CF或CH。11.根据前述权利要求之任一项的化合物的用途，其中n为0。12.根据权利要求1-11之任一项的化合物的用途，其中A是下式的基团 其中基团B是可以被一、二或更多个氟原子取代的亚烷基、O、S、SO、SO2、SO2NH基或可以被一、二或更多个氟原子取代和/或在任选地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的亚杂烷基；基团D彼此独立地是具有1、2、3或4个氮原子的任选地anellated的亚杂环烷基，所述亚杂环烷基各自可以被一、二或更多个氟原子取代和/或各自可以在一、二、三或四个氮原子上被烷基或酰基取代；基团E彼此独立地是可以被一、二或更多个氟原子取代的亚烷基、O、S、SO、SO2、SO2NH基或可以被一、二或更多个氟原子取代和/或在任选地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的亚杂烷基；基团G彼此独立地是具有1、2、3或4个氮原子的任选地anellated的亚杂环烷基，所述亚杂环烷基各自可以被一、二或更多个氟原子取代和/或各自可以在一、二、三或四个氮原子上被烷基或酰基取代；基团K是可以被...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安胡布施韦尔朗，让吕克斯派克林，达尼埃尔K贝施林，汉斯洛谢，克里斯蒂娜施米特，
申请(专利权)人：莫弗凯姆联合化学股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]