一种在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生血管破坏作用的方法，特别是治疗涉及实体瘤的癌症如结肠直肠癌的方法，这类方法包括ＺＤ６１２６与５－ＦＵ联合给药；ＺＤ６１２６与ＣＰＴ－１１联合给药；以及ＺＤ６１２６与５－ＦＵ和ＣＰＴ－１１联合给药中之一。也要求保护含有ＺＤ６１２６和ＣＰＴ－１１；及ＺＤ６１２６与５－ＦＵ和ＣＰＴ－１１中之一的药用组合物和药剂盒。还要求保护ＺＤ６１２６和５－ＦＵ；ＺＤ６１２６和ＣＰＴ－１１；以及ＺＤ６１２６与５－ＦＵ和ＣＰＴ－１１中之一在制备药物中的用途，所述药物用于在任选用电离辐射治疗的温血动物中产生血管破坏作用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生血管破坏作用的方法，特别是治疗涉及实体瘤的癌症的方法，这些方法包括ZD6126与5-FU联合给药、ZD6126与CPT-11联合给药以及ZD6126与5-FU和CPT-11联合给药中之一；涉及包含ZD6126和5-FU、ZD6126和CPT-11及ZD6126与5-FU和CPT-11中之一的药用组合物；涉及包含ZD6126和5-FU、ZD6126和CPT-11及ZD6126与5-FU和CPT-11中之一的联合产品，这类联合产品用于治疗人或动物身体的治疗方法；涉及包含ZD6126和5-FU、ZD6126和CPT-11及ZD6126与5-FU和CPT-11中之一的药剂盒；涉及ZD6126和5-FU、ZD6126和CPT-11及ZD6126与5-FU和CPT-11中之一在制备药物中的用途，所述药物用于在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生血管破坏作用。据估计，1999年美国有129,400例CRC(结肠直肠癌)新发病例，占所有新发癌症病例的11％(Landis SH等，CA Cancer J Clin 1999；498-31)。在1998年，CRC为男性中次于肺癌和前列腺癌的第三大最常见的癌症，估计约有27,900死亡病例，CRC为女性中次于肺癌和乳腺癌的第三大最常见的癌症，估计约有28,600死亡病例。CRC患者的预后取决于诊断时的疾病阶段。Sinicrope等(Gastroenterology 1995；109984-993)研究调查了相对于诊断时疾病阶段用手术治疗后的结果，结果证明，诊断为疾病晚期的患者的存活率比诊断为早期的患者显著下降。与远端转移瘤患者的5年存活率＜10％相比，局限性疾病患者的5年存活率约为90％，如肝和肺(Landis SH等，CA Cancer J Clin 1998；486-29)。手术是晚期CRC的主要治疗手段，并且在特征在于孤立的可切除的原发性瘤和转移瘤的晚期疾病患者中尤其成功。尽管放射疗法很少单独使用，但是在某些病例中也可使用放射疗法治疗CRC。多数晚期疾病患者不宜手术，姑息化疗是最合适的治疗选择。与先前四十年相比，已发现过去十年在选择该疗法治疗晚期CRC患者方面取得许多进展。20世纪50年代，唯一可用的治疗选择是姑息手术改善患者生活质量并预防肠梗阻。1957年，Heidelberger等(Nature 1957；179663-666)首先证明了5-FU在啮齿动物的抗肿瘤作用。经过5年的研究后，1962年Ansfield等(JAMA 1962；181295-299)发表了5-FU在各种肿瘤患者中的用途，证明了其在结肠和直肠癌患者中的有效性。20世纪80年代，调节剂如亚叶酸因显示出加强5-FU的活性从而获得广泛使用(Machover D等，Cancer Treat Rep 1982；661803-1807)。20世纪90年代末，几个新的药物被引入晚期CRC的治疗，包括拓扑异构酶抑制剂(Bleiberg H.Anti-Cancer Drugs 1998；918-28)伊立替康(CPT-11、CamptoTM、CamptosarTM)。近来，已开发了新的口服5-FU药物，包括卡培他滨(XelodaTM)和尿嘧啶/替加氟(UFT)。然而，仍需要癌症如CRC的选择治疗。正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的几个组件的许多过程中起重要作用。不需要或病理性血管生成与疾病有关，这类疾病包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和血管瘤(Fan等，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。经血管生成导致的新血管系统形成是某些疾病的关键病理学特征(J.Folkman，New England Journal of Medicine 333，1757-1763(1995))。例如，实体瘤生长必须形成它自己的血液供应系统，并主要依靠该系统供应氧和营养；如果该血液供应被机械地切断，那么肿瘤就会坏死。新血管形成也是银屑病中皮肤损伤、类风湿性关节炎患者关节中侵入性血管翳和动脉粥样硬化斑块的临床特征。视网膜新血管形成是黄斑变性和糖尿病性视网膜病的病理。预期通过破坏新形成的血管内皮而逆转新血管形成可获得有利的治疗效果。国际专利申请公布号WO 99/02166描述三环类化合物，意外的是，这类化合物对新形成的血管系统具有选择性破坏作用，而不破坏宿主正常、已建立的血管内皮。这在治疗与血管生成相关的疾病中是有用的特性，所述疾病有如癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、淋巴水肿、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、瘢痕过度形成和粘连、子宫内膜异位、机能障碍性子宫出血和伴有视网膜血管增生的眼病包括黄斑变性。破坏新形成血管系统的化合物为血管靶向药物(VTAs)，也称为血管破坏剂(VDAs)。国际专利申请公布号WO 99/02166中描述的一种这类化合物为N-乙酰基秋水仙醇(colchinol)-O-磷酸酯(也称为(5S)-5-(乙酰氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基磷酸二氢酯；WO 99/02166的实施例1)，该化合物在本文中称为ZD6126 尽管该化合物不限于本专利技术，但可认为ZD6126破坏新形成血管系统例如肿瘤的血管系统，从而有效地反转血管生成的过程。已报导ZD6126选择性破坏肿瘤血管系统导致血管闭塞和广泛的肿瘤坏死(Davis PD，Hill SA，Galbraith SM等，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.2000；41329)。WO 99/02166中说明“本专利技术化合物可作为单独治疗给药或与其它治疗联合给予。对于实体瘤的治疗，本专利技术化合物可与放射治疗联合给予或与其它抗肿瘤物质联合给予，这类抗肿瘤物质例如选自有丝分裂抑制剂，如长春碱、紫杉醇和多西他赛；烷化剂，如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢药，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲；嵌入剂，如阿霉素和博来霉素；酶，如天冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷、托泊替康和伊立替康；胸苷酸合成酶抑制剂，如雷替曲塞；生物应答调节剂，如干扰素；抗体，如依决可单抗；和抗激素，如他莫昔芬。这类联合治疗可包括同时或序贯施用各治疗组分。”WO 99/02166中没有提出ZD6126和5-PU、ZD6126和CPT-11、及ZD6126与5-FU和CPT-11中之一的具体合。WO 99/02166中没有说明该专利技术的任何化合物与其它治疗一起使用会产生意外地有利影响。意外且惊奇地是，我们现在已发现具体化合物ZD6126与具体选择的联合治疗的联合使用，即与5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一联合使用比ZD6126、5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中任何一种单独使用产生明显更好的血管破坏作用。根据本专利技术的一方面，ZD6126与5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一联合使用比ZD6126、5-FU、CP本文档来自技高网...
【技术保护点】
ＺＤ６１２６或其药学上可接受的盐和ａ）５－ＦＵ；ｂ）ＣＰＴ－１１；和ｃ）５－ＦＵ和ＣＰＴ－１１中之一在制备用于在温血动物中产生血管破坏作用的药物中的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-6-18 0314097.7;GB 2003-7-10 0316181.71.ZD6126或其药学上可接受的盐和a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中之一在制备用于在温血动物中产生血管破坏作用的药物中的用途。2.权利要求1的用途，所述用途用于在温血动物中产生抗肿瘤作用。3.权利要求1的用途，所述用途用于在温血动物中产生抗癌作用。4.权利要求1的用途，所述用途用于在温血动物中治疗涉及实体瘤的癌症。5.权利要求4的用途，其中所述癌症为结肠直肠癌。6.前述权利要求中任一项的用途，其中ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU一起使用。7.权利要求1-5中任一项的用途，其中ZD6126或其药学上可接受的盐与CPT-11一起使用。8.权利要求1-5中任一项的用途，其中ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU和CPT-11一起使用。9.前述权利要求中任一项的用途，其中所述温血动物用电离辐射治疗。10.前述权利要求中任一项的用途，其中ZD6126或其药学上可接受的盐以分剂量给予所述温血动物。11.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述5-FU以5-FU的前药形式给予所述温血动物。12.一种药用组合物，所述组合物包含ZD6126或其药学上可接受的盐和5-FU以及组合应用的药学上可接受的赋形剂或载体。13.一种药用组合物，所述组合物包含ZD6126或其药学上可接受的盐和CPT-11以及组合应用的药学上可接受的赋形剂或载体。14.一种药用组合物，所述组合物包含ZD6126或其药学上可接受的盐、5-FU和CPT-11以及组合应用的药学上可接受的赋形剂或载体。15.一种药...
【专利技术属性】
技术研发人员：AJ瑞安，
申请(专利权)人：安吉奥金尼药品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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