可用作抗炎剂的α-氨基酰胺衍生物制造技术

作为抗炎剂使用某些α－氨基酰胺衍生物的方法。本发明专利技术的抗炎剂能大大减轻或甚至停止炎性疾患而没有副作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及α-氨基酰胺衍生物，其是一类钠通道阻滞剂化学物质，可用作抗炎剂。具体而言，本专利技术涉及它们作为治疗性抗炎剂的用途和含有它们的药物组合物。
技术介绍
炎症引起支配发炎组织的初级传入神经元的兴奋性发生很大变化。这些变化构成了引发和保持慢性炎症状态的基础。研究已经表明组织发炎后背根神经节(DRG)神经元的钠通道发生翻译后修饰或异常表达。人们认为炎症和炎症诱导的组织损伤以多重和多样的方式发生。例如，钠通道在发炎组织中被大量上调。向大鼠后足跖面内注射角叉菜胶会引起水肿、高热和痛觉过敏，其被用作动物炎症模型。尽管钠通道阻滞剂可以有效减轻神经性疼痛，但不是所有钠通道阻滞剂均能产生明显的抗炎作用。事实上，两个钠通道阻滞剂、克罗奈汀和mexeletine能够逆转机械性痛觉过敏，但对角叉菜胶所诱导的发炎关节的肿胀和僵硬没有任何效果。因此，这些发现表明钠通道阻滞剂的镇痛活性与抗炎性质不是必须相关的。但是，发炎后DRG神经元中的炎症介质如P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)(其与疼痛感觉传递有关)增加。P物质在神经源性炎症的诱导中发挥重要作用，已经证明它发挥强促炎作用如舒张血管、增加毛细血管通透性和分泌前列腺素E2。PCT专利出版物WO 90/14334、WO 94/22808、WO 97/05102、WO97/0511和WO 99/35215(将其内容引入本文作为参考)公开了取代的苄基氨基丙酰胺化合物，其对中枢神经系统具有活性，可用作抗癫痫药、抗帕金森药、神经保护药、抗抑郁药和解痉安眠药(还可参见Pevarello P.等(1998)，“新一类2-[(芳基烷基)氨基]链烷酰胺衍生物的合成和抗惊厥活性”，J.Med.Chemistry，41579-590)。WO 99/35125和WO 99/35123公开了取代的苄基氨基丙酰胺化合物，其对中枢神经系统具有活性，可用作镇痛药(还可参见Veneroni O.等(2003)“NW-1029—一种新的Na+通道阻滞剂在炎性疼痛和神经源性疼痛的实验动物模型中的抗异常性疼痛(antiallodynic)作用”，Pain 102(1-2)17-25)。Leigh等的美国专利No.3,549,690进一步描述了下列通式的羧酸衍生物 其可降低血清的胆固醇和/或甘油三酯浓度，并且具有抗炎活性。Bountra等的美国专利No.6,548,507涉及钠通道拮抗剂用于治疗由神经元凋亡、特别是感觉神经元凋亡所介导的或被其加剧的疾病的用途。专利技术概述尽管有大量可利用的抗炎剂，但是，在一些炎性疾患中这类抗炎剂的使用被严重的副作用和/或中等程度的活性所限制。例如，一定水平的传统抗炎药如吲哚美辛(一种非甾体抗炎药(NSAID))常常诱发胃肠道的不良副作用。类似地，COX-2抑制剂仅部分地减轻炎性病症。因此，仍然明显需要开发在治疗炎性病症方面具有更佳治疗指数的新化合物。本专利技术提供了通过在治疗中体内应用某些本专利技术的α-氨基酰胺化合物而治疗机体器官和系统的各种炎性病症的快速和高效的方法，其是现有治疗方法的更优越的替代方案。在一个实施方案中，本专利技术包括通过施用有效量的至少一种式(I)的α-氨基酰胺化合物而对有需要的患者进行一种或多种炎性病症的治疗 其中●A为-(CH2)n-X-基团，其中n为0至5的整数，X为CH2、-O-、-S-或-NH-；●s为1或2；●R为呋喃基，噻吩基，或吡啶基环或苯基环，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；●R1为氢或C1-C6烷基或C3-C7环烷基；●R2和R3独立地选自氢；C1-C4烷基，其任选地被羟基或苯基取代；苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；且●R4、R5独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7个原子的饱和的杂环；或其异构体、混合物和可药用盐。烷基和烷氧基可以为支链的或可以为直链的基团。在本专利技术的一个实施方案中，当n为1，s为1，X为O，R1、R2、R4和R5为H且R3为CH3时，R不为间-氟-取代的苯基环。本专利技术化合物的可药用盐包括例如与无机酸的酸加成盐，所述的无机酸例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等，或与有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。式(I)的一些化合物可能具有不对称碳原子，因此可能以外消旋混合物形式或以单个的光学异构体(对映体)形式存在。因此，术语式(I)的α-氨基酰胺的“可药用盐”还意指在其范围中包括所有可能的异构体和它们的混合物，以及任何可药用的代谢物、生物前体和/或前药，即这样的化合物，其具有与式(I)的α-氨基酰胺的结构式不同的结构式，施用于哺乳动物、特别是人后仍可直接或间接地在体内转化为具有式(I)结构的化合物。优选的式(I)化合物包括这样的化合物，其中A为选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-S-、-CH2-CH2-S-和-(CH2)n-O-的基团，其中n为1至5的整数；●s为1或2；●R为任选地被一个或两个独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基的取代基取代的苯基环，或噻吩基环；●R1为氢或C1-C4烷基；●R2和R3中的一个为氢，另一个为任选地被羟基取代的C1-C4烷基或任选地被一个或两个卤素原子取代的苯基，或者R2和R3均为甲基，或者R2和R3可以与它们所连接的原子一起形成环丙基或环戊基环；且●R4、R5为氢或C1-C4烷基，或者R4、R5与它们所连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，和其可药用盐。可以以有效量治疗患者的一种或多种炎性病症的式(I)的具体化合物的例子—其可以单独使用或与其它式(I)化合物组合使用—包括但不限于2-(4-苄氧基苄基氨基)-丙酰胺；2-[4-(2-甲氧基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺，甲磺酸盐；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺；N-{2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]}-丙酰基-吡咯烷；2-[4-(3-甲氧基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺；N-{2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]}-丙酰基-吡咯烷；2-[4-(4-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氯苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氯苄氧基)-苄基氨基]-本文档来自技高网...

【技术保护点】
对有需要的患者治疗一种或多种炎性病症的方法，该方法包括给患者施用有效量的至少一种抗炎剂，所述抗炎剂是式（Ⅰ）的α－氨基酰胺化合物，　　　　Ｒ－Ａ－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－＊－ＣＲ↓［２］Ｒ↓［３］ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　.Ａ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｘ－基团，其中ｎ为０至５的整数，Ｘ为ＣＨ↓［２］、－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＨ－；　　　　.ｓ为１或２；　　　　.Ｒ为呋喃基，噻吩基，或吡啶基环或苯基环，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或三氟甲基；　　　　.Ｒ↓［１］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；　　　　.Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地选自氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，其任选地被羟基或苯基取代；苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或三氟甲基；或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与它们所连接的碳原子一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基环；且　　　　.Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；或者Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］与它们所连接的氮原子一起形成５－７个原子的饱和的杂环；　　　　或其异构体、混合物和可药用的盐或酯。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-8-25 60/497,7221.对有需要的患者治疗一种或多种炎性病症的方法，该方法包括给患者施用有效量的至少一种抗炎剂，所述抗炎剂是式(I)的α-氨基酰胺化合物， 其中·A为-(CH2)n-X-基团，其中n为0至5的整数，X为CH2、-O-、-S-或-NH-；·s为1或2；·R为呋喃基，噻吩基，或吡啶基环或苯基环，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；·R1为氢或C1-C6烷基或C3-C7环烷基；·R2和R3独立地选自氢；C1-C4烷基，其任选地被羟基或苯基取代；苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；且·R4、R5独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7个原子的饱和的杂环；或其异构体、混合物和可药用的盐或酯。2.权利要求1的方法，其中A选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-S-、-CH2-CH2-S-或-(CH2)n-O-；n为0至5的整数；s为1或2；R为任选地被一个或两个独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基的取代基取代的苯基环，或噻吩基环；R1为氢或C1-C4烷基；R2和R3中的一个为氢，另一个为任选地被羟基或苯基取代的C1-C4烷基或任选地被一个或两个卤素原子取代的苯基，或者R2和R3均为甲基或R2和R3可以与它们所连接的原子一起形成环丙基或环戊基环；且R4、R5为氢或C1-C4烷基，或者R4、R5与它们所连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环。3.权利要求1的方法，其中所述的患者为哺乳动物。4.权利要求3的方法，其中所述的哺乳动物为人。5.权利要求3的方法，其中所述的哺乳动物被施用的药物剂量为每天约0.3至约100mg/kg体重。6.权利要求1的方法，其中所述的一种或多种炎性病症选自强直性脊椎炎、颈椎关节炎、纤维肌痛、gut、幼年型类风湿性关节炎、腰骶关节炎、骨关节炎、骨质疏松、银屑病关节炎、风湿性疾病、类风湿性关节炎、湿疹、银屑病、皮炎、晒伤、炎性眼病、眼色素层炎、结膜炎、炎性肺病、哮喘、支气管炎、溃疡、龈炎、局限性回肠炎、萎缩性胃炎、痘疮样胃炎、溃疡性结肠炎、乳糜泻、节段性回肠炎、消化性溃疡、pyresis、由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)引起的胃肠道炎症、内脏炎症、膀胱刺激、膀胱炎、中枢或外周神经系统的炎症性神经障碍、多发性硬化、炎症性神经病、AIDS的神经并发症和其它与炎症有关的疾病或病症。7.对有需要的患者治疗一种或多种炎性病症的方法，该方法包括给患者施用有效量的至少一种抗炎剂，所述抗炎剂选自2-(4-苄氧基苄基氨基)-丙酰胺；2-[4-(2-甲氧基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺，甲磺酸盐；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺；N-{2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]}-丙酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：P萨尔瓦蒂，O韦内罗尼，E巴尔班蒂，F鲁杰罗，L贝纳蒂，
申请(专利权)人：纽朗制药公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]