一种用于预防或治疗糖尿病的协同药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种协同药物组合物，包括（ａ）第一药物组合物，它含有抗糖尿病或抗高血脂活性剂或者和一种或多种常规载体，和（ｂ）第二药物组合物，它含有式（Ⅰ）的羟肟酸衍生物和一种或多种常规载体。该药物组合物尤其适用于预防或治疗糖尿病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
一种用于预防或治疗糖尿病的协同药物组合物的制作方法本申请是申请日为2002年7月10日的中国专利申请02814340.X的分案申请，原申请的专利技术名称为“一种用于预防或治疗糖尿病的协同药物组合物”。本专利技术涉及一种适用于预防或治疗前驱糖尿病状态、代谢X-综合征或糖尿病以及与上面所列状态有关的紊乱，即内源代谢紊乱、胰岛素抗性、血脂异常、脱发、弥漫性脱发和/或以产生雄性征优势为基础的女性内分泌紊乱的协同药物组合物。在工业发达国家，越来越多的人患有糖尿病。例如，因产生和使用胰岛素的缺陷促进了2型糖尿病(即非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)出现。遗传和环境因素同等地导致了这种广泛分布的严重疾病的形成，并伴随着显著的死亡率。事实上，用胰岛素或另一抗糖尿病或抗高血脂药物治疗的患者仅获得减轻的治疗，其提高了生命质量，然而不可避免地出现糖尿病所伴随的并发症。本专利技术的目的是提供一种药物组合物，它适用于预防糖尿病的产生或者至少糖尿病所伴随的并发症，或者，如果这种预防不再可能时，用于有效治疗所述并发症。发现上述目的是通过一种包括如下组合物的协同药物组合物实现的(a)第一药物组合物，它含有一种抗糖尿病或抗高血脂活性剂和一种或多种常规载体，和(b)第二药物组合物，它含有下式的羟肟酸衍生物或其药用合适的酸加成盐以及一种或多种常规载体， 其中R1代表氢原子或C1-5烷基，R2代表氢原子、C1-5烷基、C3-8环烷基或任选被羟基或苯基取代的苯基，或者R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成5-至8-元环，这些环任选含有一种或多种另外的氮、氧或硫原子，并且所述环可以与另一脂族环或杂环缩合，所述另一环优选苯环、萘环、喹啉环、异喹啉环、吡啶环或吡唑啉环，而且任选所述氮和/或硫杂原子以氧化物或二氧化物的形式存在，R3代表氢原子、苯基、萘基或吡啶基，其中所述基团可以被一个或多个卤原子或C1-4烷氧基取代，Y是氢原子、羟基、任选被氨基取代的C1-24烷氧基、含有1-6个双键的C2-24聚链烯氧基、C1-25烷酰基、C3-9链烯酰基(alkenoyl)或R7-COO-的基团，其中R7代表含有1-6个双键的C2-30聚链烯基，X代表卤原子、氨基、C1-4烷氧基或者X与B形成一个氧原子，或者X和Y与和它们相连的碳原子以及在所述碳原子之间的-NR-O-CH2-基团一起形成下式的环 其中Z代表氧原子或者式-N＝或-NH-的基团，R代表氢原子或者R与B形成一化学键，A是C1-4亚烷基或一化学键或者下式的基团 其中R4代表氢原子、C1-5烷基、C3-8环烷基或任选被卤原子、C1-4烷氧基或C1-5烷基取代的苯基，R5代表氢原子、C1-4烷基或苯基，m具有值0、1或2，n具有值0、1或2。本专利技术以式I的羟肟酸衍生物增强胰岛素的敏感性的认识为基础。因此，在有式I的羟肟酸衍生物或其药用合适的酸加成盐的存在下，用于治疗该病理状态的抗糖尿病或抗高血脂活性剂可以相当低的剂量给予以获得目标效果，由此降低或消除了传统治疗伴随的副作用。从美国专利4,308,399和EP 417 210得知式I的羟肟酸衍生物。根据这些文献，这些化合物可用于治疗糖尿病血管病，并且它们中间一部分具有选择性β-阻断效果。根据以编号T/66350公布的匈牙利专利申请号2385/92，式I范围内的某些羟肟酸衍生物可用于治疗因糖尿病引起的血管并发症。式I的羟肟酸衍生物的各种其它生物效应也为已知，其中尤其是其用于预防和治疗线粒体源的疾病(WO 97/13504)，用于增强细胞的应力蛋白质水平(WO 97/16439)，用于延迟皮肤老化进程(WO 97/23198)，抗自身免疫疾病(WO 00/07580)等。说明书和权利要求书中所用的术语的定义药物组合物是两种药用活性剂的结合，其中1)使用一种或多种常规载体以及任意常规的制药方法将每一种活性剂一个接一个地转化为单独的药物组合物，并且在这种情况下所得两类药物组合物同时给予患者或者先给予其中一个，间隔一定时间后再给予另一个；2)或者两种活性剂已转化成单一的药物组合物，可以将该组合物给予需要它的患者。在后一情况下，药物组合物可以含有两种活性剂的混合物、或者每一种活性剂可以存在于药物组合物的不同部位，例如它们其一在片剂核芯，另一个在片剂核芯的涂层中。当然，使用一种或多种常规载体和任意常规的制药方法制备该单一药物组合物。抗糖尿病活性剂是指常用于治疗糖尿病的任何药用活性剂。它们主要是以下物质-胰岛素，-胰岛素增敏活性剂(Sensitizing active agent)，-提高胰岛素产生的活性剂，-磺胺类，-双胍衍生物和-α-葡糖苷酶抑制剂。作为胰岛素，首先，使用通过重组技术制得的人胰岛素，一般来说将其经非肠道给药。胰岛素增敏活性剂提高胰岛素的效果。它们中间最重要的类型是PPAR(过氧物酶体增殖剂-活化受体)γ-激动剂，例如噻唑烷二酮衍生物，诸如吡格列酮[(±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮]、曲格列酮[(±)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮]、环格列酮[5-[[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮、罗格列酮(rosiglitazone)[(±)-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]-乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮]和其它2，4-噻唑烷二酮衍生物及其药用合适的酸加成盐。提高胰岛素产生的活性剂如下米格列萘(mitiglinide)[(αS，3αR，7aS)-八氢-γ-氧代-α-(苯基甲基)-2H-异吲哚-2-丁酸]、瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸]、司格列奈(senaglinide)(即nateglinide)[N-[[(反-4-(1-甲基乙基)-环己基]羰基]-D-苯基丙氨酸]或药用合适的酸加成盐或其药用合适的盐。磺胺类中，最重要的是磺酰脲衍生物，例如甲苯磺丁脲[N-[(丁基氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺]、氯磺丙脲[4-氯-N-[(丙基氨基)羰基]苯磺酰胺]、妥拉磺脲[N-[[(六氢-1H-吖庚因-1-基)氨基]羰基]-4-甲基苯磺酰胺]、醋磺己脲[4-乙酰基-N-[(环己基氨基)羰基]苯磺酰胺]等等作为第一代磺酰脲类，或者例如格列本脲[5-氯-N-[2-[4-[[[(环己基氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺]、格列吡嗪[N-[2-[4-[[[(环己基氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-5-甲基吡嗪甲酰胺]、格列齐特[N-[[(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)氨基]羰基]-4-甲基苯磺酰胺]、格列美脲[反-3-乙基-2，5-二氢-4-甲基-N-[2-[4-[[[[(4-甲基环己基)氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-氧代-1H-吡咯-1-甲酰胺]、格列喹酮[N-[(环己基-氨基)羰基]-4-[2-(3，4-二氢-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，3-二氧代-2(1H)-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺]、格列波脲[N-[[(3-羟基-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗前驱糖尿病状态、代谢Ｘ－综合征或糖尿病以及内源性代谢紊乱、胰岛素抗性、血脂异常、脱发和／或弥漫性脱发的协同药物组合物，包括（ａ）第一药物组合物，它含有选自胰岛素和磺酰脲衍生物或其药用合适的酸加成盐或与药用合适的碱形 成的盐的抗糖尿病活性剂或抗高血脂活性剂即ＨＭＧ辅酶还原酶抑制剂或其药用合适的酸加成盐或与药用合适的碱形成的盐，和一种或多种常规载体，以及（ｂ）第二药物组合物，它含有Ｏ－（３－哌啶子基－２－羟基－１－丙基）烟酰偕胺肟或其药用合适的酸加 成盐以及一种或多种常规载体，其中，活性剂与Ｏ－（３－哌啶子基－２－羟基－１－丙基）烟酰偕胺肟的重量比为（１－１００）∶（１００－１）。

【技术特征摘要】
HU 2001-7-17 P0102982;HU 2002-7-5 P02022041.一种用于预防或治疗前驱糖尿病状态、代谢X-综合征或糖尿病以及内源性代谢紊乱、胰岛素抗性、血脂异常、脱发和/或弥漫性脱发的协同药物组合物，包括(a)第一药物组合物，它含有选自胰岛素和磺酰脲衍生物或其药用合适的酸加成盐或与药用合适的碱形成的盐的抗糖尿病活性剂或抗高血脂活性剂即HMG辅酶还原酶抑制剂或其药用合适的酸加成盐或与药用合适的碱形成的盐，和一种或多种常规载体，以及(b)第二药物组合物，它含有O-(3-哌啶子基-2-羟基-1-丙基)烟酰偕胺肟或其药用合适的酸加成盐以及一种或多种常规载体，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z西尔瓦希，G劳布洛茨基，P利泰拉蒂纳吉，
申请(专利权)人：N基因研究实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]