适于兽医和医疗应用的组合物制造技术

本发明专利技术涉及治疗胃肠功能紊乱及其相关病症，包括肠应激综合征；炎性肠病，大肠炎，克罗恩病和／或促进包括人类的动物体重增加的组合物，所述组合物包括通式（１）的黄连素或其衍生物（其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［１１］，Ｒ↑［１２］和Ｘ如权利要求１所定义）和／或选自诸如二醛多糖的多聚二醛，例如氧化纤维素（ｏｘｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）或氧化淀粉（ｏｘｙｓｔａｒｃｈ）或多聚（丙烯醛／丙烯酸）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】适于兽医和医疗应用的组合物的制作方法
技术介绍
胃肠(“GI”)功能紊乱是由于病原体侵入，广谱抗生素治疗后，饮食不当，紧张的生活方式以及其它致病因素引起的。这是常见的疾病，其病征诸如在20％美国成年人中表现出来的肠应激综合征(IBS)。在加拿大，IBS是仅次于感冒的导致在学校和工厂缺勤的主要原因。迄今为止，还没有治疗IBS和炎性肠病(IBD)的良药。令人满意的具有治疗目的的组合物应满足下列条件●无毒性，可安全使用。●不会抑制内脏中的益生菌或对其产生副作用。●优选地具有较低的口服生物利用率(无系统作用)。●不会产生细菌抗药性。●抗炎症。●止泻，抑制分泌。●抗蠕动(anti-motility)。●增强免疫。●中和毒素。本专利技术力图提供满足以上一个或多个条件的用于GI功能紊乱的组合物和治疗。在人体中，具有300-400m2面积的胃肠(GI)道是将机体与外界联接的第二大表面。每天都要消化1-2kg食物，GI免疫系统总是受到可吸收的毒物和病原体以及多种有害抗原的威胁。胃肠道消化食物并吸收有利于机体的营养，同时去除对健康具有潜在危险的成分。机体的大部分免疫系统都位于胃肠道壁以及也称为肠相关淋巴组织(GALT)系统的肠系膜淋巴结上。胃肠道分泌物富含诸如乳铁蛋白和溶菌酶的抗菌因子以及其它因子，如重要的生长和粘膜治疗因子，例如表皮生长因子(EGF)。消化道粘膜通常仅覆有单一的粘液保护层，并含有微生物菌群，其在GALT系统的调控中发挥着重要的作用。粘液在很大程度上是作为所述自身保护性微生物菌群的基质。肠中含有约1kg益生菌。这些益生菌的作用是维持胃肠道的健康生态环境，合成维生素、激素和其它重要的因子，并协助将复杂的蛋白和纤维分解成较小的分子，供粘膜细胞吸收[1]。既可作为致病因素又可作为症状，肠道中的病原菌在胃肠功能紊乱中占有重要的一面。其它的紊乱可事实上导致胃肠道丧失益生菌并使得病原菌得以生长，从而最终导致肠中的生态环境发生改变进而加剧胃肠功能紊乱。对于胃肠功能紊乱的治疗而言，恢复健康的生态环境至关重要。本专利技术涉及对包括IBS和IBD(包括大肠炎，克罗恩病和腹部疾病)的胃肠功能紊乱及其相关病征的治疗。期望该治疗能改善肠道健康并缓解诸如便秘，肠胃气胀和腹泻的症状。其可在胃肠道中作为胃肠清洁剂，增强免疫系统，抑制并去除病原菌，并且协助重建健康的生态系统。由此得到的健康消化系统可维持机体的健康状态并在包括人类的动物体内产生健康的体重增加。黄连素是从多种小蘖植物包括Berberis aristata和短萼黄连(Coptischinensis)中衍生得到的异喹啉四价生物碱[2]。从中药植物，Acangelisiagusanlung的提取物中分离到的黄连素的结构类似物[3]，其在东方传统医药中已有超过2000年的时间被用于治疗肠胃炎和分泌性腹泻[4]，并对腹泻动物模型的预防和治疗也相当有效[5-7]。黄连素具有抗菌[4]，抗蠕动[8]和抗分泌的性质[9-11]。因而，有几种解释黄连素治疗有效性的机制。在中国，可采用100mg-300mg t.i.d剂量在成年人(6mg～18mg/kg/日)中将黄连素用作止泻药[12]。最终，黄连素穿透肠组织的表观渗透系数(Papp)为10-7cm/秒数量级[13]，是较难吸收化合物的典型数值，并由体内的较低的生物利用度反映出来。这种较低的口服生物利用度导致的较低的系统吸收可为黄连素的口服给药提供较安全的便利条件。某些饱和的低级二醛也具有对硫酸盐还原细菌的抗菌活性[14]。此外也教导了含有类似的饱和低级二醛的含醇的杀孢子组合物[15]。而且公知水溶性的二醛淀粉可作为止龋剂掺入口香糖组合物中[16]，可以至少约0.1％重量比将水不溶性的二醛多糖用于培养基中抑制细菌生长[17]。已将合成的多聚二醛，如聚-(2-丙烯醇，2-丙烯酸)用于胃肠道疾病的治疗。然而，由于这些化合物的抗菌活性相当微弱，需要采用非常高的剂量，如500～2500mg/kg体重/日进行治疗[18]。经过寻找和筛选之后可知，包括以下通式(1)的化合物(特别是氯化黄连素)，和以下通式(2)的化合物(特别是氧化纤维素)的组合物，各自都适于胃肠功能紊乱及其相关病征的治疗，并且适于在包括人类的动物体内促进体重增加的方法。本专利技术最重要的发现之一就是通过结合使用通式(1)的化合物与通式(2)的化合物得到了协同作用(参见以下实施例4与实施例8)。该协同作用使得使用较低剂量的所述化合物成为可能，从而获得较高的安全性和经济价值。
技术实现思路
在一方面，本专利技术涉及用于治疗胃肠功能紊乱及其相关病症，包括肠应激综合征(IBS)；炎性肠病(IBD)，大肠炎，克罗恩病和腹部疾病；和/或促进动物体重增加的包括通式(1)化合物和/或多聚二醛的组合物，其中通式(1)包括 通式(1)其中R1，R2，R7，R8，R9和R10可以相同或不同且选自H，CH3，OH，OCH3，C2H5，OC2H5OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl；R3，R4，R5，R6可以相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，或R5和R6相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，且R3和R4共同为＝O，或R4和R6相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，且R3和R5共同形成双键或共同为＝O，或R3和R4相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，且R5和R6共同为＝O；R11和R12共同形成＝CH2，或R11和R12可以相同或不同且独立地选自H，CH3，CH2CH3和CH2CH2CH3；且X选自Cl，Br，SO4，I和R13COO，其中R13是CH3或多元酸。优选地，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10为氢，R11和R12共同形成＝CH2且X-为Cl，所以通式(1)为氯化黄连素。可从广泛的适合化合物中选择所述多聚二醛。例如聚-(2-丙烯醛，2-丙烯酸)可与通式(1)的化合物组合形成本专利技术的组合物。优选地，所述多聚二醛是二醛多糖。特别优选的二醛多糖具有通式(2)的结构式 通式(2)其中，每种单体Rp和Rr独立地选自 和 和 且每种单体Rq独立地选自 和 和 和 其中每个R14可以相同或不同且独立地选自CH2OH，COOH，CH2OCH2COOH和CH2OR15，其中R15选自CH2C6H4COOH，C6H4COOH和CH2(CH2)yCOOH，其中y＝1-20；其中p1-pn可以相同或不同且各自独立地选自0-n；q1-qn可以相同或不同且各自独立地选自1-m，优选为2-m；r1-rn可以相同或不同且各自独立地选自0-n；n为大于零的整数，m为大于1的整数；且其中q1+---+qnp1+---+pn+q1+---+qn+r1+---+rn100%≥30%.]]>在一个优选实施方案中，每种Rp和Rr为(A)且Rq为(D)，所以所述多聚二醛为氧化纤维素。在该种情况下，R14优选为CH2OH或CH2O本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗胃肠（ＧＩ）功能紊乱或相关病症和／或促进动物体重增加的包括通式（１）化合物和多聚二醛的组合物，其中通式（１）包括：　　　　＊＊＊　　通式（１）　　　　其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］可以相同或不同且选自Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＯＨ，ＯＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，ＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］ＯＣＨ↓［２］Ｐｈ，ＯＣＨ↓［２］ＰｈＮＯ↓［２］，Ｆ或Ｃｌ；　　　　Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］可以相同或不同且选自Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＯＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，ＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］ＯＣＨ↓［２］Ｐｈ，ＯＣＨ↓［２］ＰｈＮＯ↓［２］，Ｆ或Ｃｌ，或　　　　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同且选自Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＯＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，ＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］ＯＣＨ↓［２］Ｐｈ，ＯＣＨ↓［２］ＰｈＮＯ↓［２］，Ｆ或Ｃｌ，且Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］共同为＝Ｏ，或　　　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］相同或不同且选自Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＯＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，ＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］ＯＣＨ↓［２］Ｐｈ，ＯＣＨ↓［２］ＰｈＮＯ↓［２］，Ｆ或Ｃｌ，且Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］共同形成双键或为＝Ｏ，或　　　　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同且选自Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＯＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，ＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］ＯＣＨ↓［２］Ｐｈ，ＯＣＨ↓［２］ＰｈＮＯ↓［２］，Ｆ或Ｃｌ，且Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］共同为＝Ｏ；　　　　Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］共同形成＝ＣＨ↓［２］，或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］可以相同或不同且独立地选自Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］和ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；且　　　　Ｘ选自Ｃｌ，Ｂｒ，ＳＯ↓［４］，Ｉ和Ｒ↑［１３］ＣＯＯ，其中Ｒ↑［１３］是ＣＨ↓［３］或多元酸。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】AU 2003-8-28 2003904654;AU 2003-9-4 20039048171.用干治疗胃肠(GI)功能紊乱或相关病症和/或促进动物体重增加的包括通式(1)化合物和多聚二醛的组合物，其中通式(1)包括 通式(1)其中R1，R2，R7，R8，R9和R10可以相同或不同且选自H，CH3，OH，OCH3，C2H5，OC2H5OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl；R3，R4，R5，R6可以相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，或R5和R6相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，且R3和R4共同为＝O，或R4和R6相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，且R3和R5共同形成双键或为＝O，或R3和R4相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，且R5和R6共同为＝O；R11和R12共同形成＝CH2，或R11和R12可以相同或不同且独立地选自H，CH3，CH2CH3和CH2CH2CH3；且X选自Cl，Br，SO4，I和R13COO，其中R13是CH3或多元酸。2.如权利要求1所述的组合物，其中R5和R6相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，且R3和R4共同为＝O。3.如权利要求1所述的组合物，其中R4和R6相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，且R3和R5共同形成双键或为＝O。4.如权利要求1所述的组合物，其中R3和R4相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，且R5和R6共同为＝O。5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的组合物，其中所述GI功能紊乱或相关病症包括肠应激综合征(IBS)；炎性肠病(IBD)，大肠炎，克罗恩病和腹部疾病。6.如权利要求1-4中任一权利要求所述的组合物，其中所述动物包括人类和其它灵长类动物，包括家禽的鸟类，包括牛，绵羊，鹿和猪的有蹄动物，包括甲壳类动物和软体动物的鱼类，爬行动物，啮齿动物，犬科动物和猫科动物。7.如权利要求1-4中任一权利要求所述的组合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10为H，R11和R12共同形成＝CH2且X-为Cl，所以通式(1)为氯化黄连素。8.如权利要求1-4中任一权利要求所述的组合物，其中所述多聚二醛是聚-(2-丙烯醛，2-丙烯酸)。9.如权利要求1-4中任一权利要求所述的组合物，其中所述多聚二醛是二醛多糖。10.如权利要求9所述的组合物，其中所述二醛多糖包括通式(2)的化合物， 通式(2)其中，每种单体Rp和Rr独立地选自 和 和 且每种单体Rq独立地选自 和 和 和 其中每个R14可以相同或不同且独立地选自CH2OH，COOH，CH2OCH2COOH和CH2OR15，其中R15选自CH2C6H4COOH，C6H4COOH和CH2(CH2)yCOOH，其中y＝1-20；其中p1-pn可以相同或不同且各自独立地选自0-n；q1-qn可以相同或不同且各自独立地选自1-m；r1-rn可以相同或不同且各自独立地选自0-n；n为大干零的整数，m为大干1的整数；且其中11.如权利要求10所述的组合物，其中每种Rp和Rr为(A)且Rq为(D)，所以所述多聚二醛为氧化纤维素。12.如权利要求11所述的组合物，其中R14为CH2OH或CH2OCH2COOH。13.如权利要求10所述的组合物，其中每种Rp和Rr为(B)且Rq为(E)，所以所述多聚二醛为氧化淀粉或糊精。14.如权利要求10所述的组合物，其中每种Rp和Rr为(C)且Rq为(F)和/或(G)，所以所述多聚二醛为氧化葡聚糖。15.如权利要求11，13或14所述的组合物，其中16.如权利要求15所述的组合物，其中17.如权利要求10所述的组合物，其中所述通式(2)的化合物的分子量为1,000-1,000,000。18.如权利要求17所述的组合物，其中所述通式(2)的化合物的分子量为10,000-750,000。19.如权利要求10所述的组合物，其中所述通式(2)的化合物是水不溶性的且其颗粒尺寸为5μ-100μ。20.如权利要求19所述的组合物，其中所述通式(2)的化合物的颗粒尺寸为5μ-30μ。21.如权利要求10所述的组合物，其中所述通式(1)的化合物与通式(2)的化合物的重量比为1∶1-1∶100。22.如权利要求21所述的组合物，其中所述通式(1)的化合物与通式(2)的化合物的重量比为1∶10-1∶40。23.如权利要求11所述的组合物，其中通式(1)为氯化黄连素且所述氧化纤维素含有30％-100％的氧化单体。24.如权利要求23所述的组合物，其中所述氧化纤维素含有40％-60％的氧化单体。25.如权利要求1所述的组合物，其用干促进人类和其它灵长类动物，鸟类，有蹄动物，鱼类，爬行动物，啮齿动物，犬科动物和猫科动物的体重增加。26.包括通式(1)和多聚二醛的化合物、以及一或多种其它活性成分的药物组合物，所述其它活性成分选自维生素、抗生素、防腐剂、表面活性剂、止泻剂、抗便秘剂、包括消化酶的酶、益生菌、草药、疫苗、溃疡治疗剂、生长因子、赤霉素和葡聚糖。27.包括通式(1)的化合物和通式(2)的化合物、以及一或多种其它活性成分的药物组合物，所述其它活性成分选自其它聚二醛，维生素，抗生素，防腐剂，表面活性剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：金国蓓，吴文扬，
申请(专利权)人：澳大利亚生物医学公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]