多支链聚合物的药物前体制造技术

本发明专利技术提供了水溶性药物前体。本发明专利技术的药物前体包括一个含有三个或更多支链的水溶性聚合物，其中至少有三个支链与一个活性剂（例如，一个小分子）以共价键相连。为了提高药物的负载，本发明专利技术的共轭体提供了聚合体大小和结构最理想的平衡。这是因为本发明专利技术提供的共轭体中含有三个或更多的活性剂与一个多支链的水溶性共聚物相连，而且这种连接是易断开的。本发明专利技术的药物前体在治疗上是有效的，而且与未经过改进的母体药物相比，此药物前体在机体内性能上有明显改进。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及多支链水溶性聚合物的药物共轭体，具体地，涉及以聚合物为基础的药物前体，还涉及含有这种药物前体的组合物的制备方法、配方设计和服用方法。
技术介绍
多年来，有许多方法被提议用来改进生物活性剂的给药。与药物配方和给药相关的难题包括药物的水溶性较差、毒性、生物可利用性低、不稳定性和在机体内的快速降解，等等。尽管曾经有很多试图改进给药的方法，但没有一种方法不存在不足之处。例如，针对解决或者至少是改善一个或多个这些不足之处的普遍采用的给药物方法包括药物封装，如在脂质体、聚合体基质或单分子胶囊内，与一个水溶性聚合体(如聚乙烯乙二醇)共价键结合，利用基因定位剂，或者与这些相似的方法。更进一步分析这些方法我们可以发现，用脂质体封装常常因为药物负载效率低而导致效率甚低，成本效益不佳。而且，脂质体内的活性剂释放速率取决于脂质体的溶解和分解，或者说活性剂扩散时要通过脂质体层，这就限制了生物系统对活性剂的实际利用率。另外，脂质体的结构常常只能用于脂溶性药物。以聚合体基质为基础的结构通常具有相似的不足，如无法获得良好的给药药物系统特性，特别是那些交联的聚合体，再比如那些可能释放出水溶性的可降解的聚合物基质的活性剂的释放速度不稳定。相比之下，一个活性剂与聚合体如聚乙烯乙二醇的共轭会提供一个更明确的备选方法，这是因为这种共轭接本身常常，尽管并非总是，可以提供良好的给药特性，特别是在聚合体与活性剂在特定位置上的连接。然而，以蛋白质为基础的化合物包括含有同分异构体的混合物，聚合物链与特定蛋白结合的位置和数量常常有所变化。这将导致制备这些组分时的出现可重复性方面的问题。为了改善它们的药物可利用性而对治疗性蛋白质进行的改性可能是最常见的PEGYlation的应用中的一种。虽然受到一定的限制，PEGYlation也被用来改善具有水溶性较差的小分子药物的生物可利用性并使其易于配制。例如，水溶性聚合物如PEG与阿提利尼可(artilinic)酸发生共价结合，用来改善它的水溶性(Bentley，et al.，美国专利号6,461,603)。相似的，PEG与三嗪化合物如三蜜醇发生共价结合用来改善它们在水里的溶解性和加强它们的化学稳定性(Bentley，et al.，WO02/043772)。PEG与二吲哚马来酰亚胺发生共价结合用来改善这种化合物的低水溶性导致的低生物可利用性(Bentley，et al.，WO 03/037384)。含有一个或两个与线性聚乙烯乙二醇共价结合的喜树碱分子的喜树碱药物前体可以用相似的方法制备(Greenwald，et al，美国专利号5,880,131)。喜树碱(通常简写为“CPT”)是一个植物性毒素的生物碱，它最初是从喜树属植物旱莲木(Camptotheca acuminata)(珙桐科Nyssaceae)的木材和树皮分离得到，而且显示出具有抗癌性。这种化合物含有一个五元环基团，此五元环所带的内酯环E上有一个不对称中心，内酯环E含有一个20S的结构。这个五元环基团含有一个吡咯[3，4-b]喹啉(环A、B和C)、一个共轭的乙酸吡啶(环D)和一个含有20-羟基的六元内酯(环E)。由于它不溶于水，喜树碱最初是以水溶性羧酸酯的形式应用于临床实验的，这种羧酸酯的内酯环打开形成钠盐。尽管相对于喜树碱本身，这种钠盐有较好的水溶性，但它有较强的毒性，而且在机体内的抗癌性也很小，因此这种方法是不可取的。后来发现喜树碱和许多它的衍生物都会对复制和转录等分子活动中DNA旋转和松弛所必需的拓朴异构酶产生抑制作用。喜树碱能稳定并形成一个可逆的酶-喜树碱-DNA三元化合物。具体地说，这种可分裂化合物的形成能防止拓朴异构酶反应分裂/组合周期过程中的重组步骤。我们已经知道拓朴异构酶I抑制因子对于治疗HIV有效。为试图改善喜树碱和它的许多衍生物较差的水溶性，在保持细胞毒性的同时，尝试了许多人工合成的方法以衍生A-环和/或B-环或酯化20-羟基以改善水溶性。例如，拓朴替康(topotecan)(9-二甲基胺甲基-10-羟基CPT)和依立替康(irinotecan)(7-乙基-10[4-(1-哌啶)-1-哌啶]羰基氧CPT)(又称CPT-11)是两个水溶性CPT衍生物，它们都具备有效的临床效果。曾有人报导以特定喜树碱衍生物共轭体，如10-羟基喜树碱和11-羟基喜树碱，与线性聚合体(乙烯乙二醇)分子通过一个酯链连接作为手段，构成水溶性药物前体(Greenwald，et al.，美国专利号6,011,042)。许多小分子治疗剂的临床有效性，特别是癌细胞溶解剂，受到许多因素的限定。例如，依立替康和其它喜树碱衍生物上的E-环内酯在碱性条件下会发生水解。另外，服用依立替康会导致一些令人担忧的副作用，包括白血球减少症和腹泻。由于它的腹泻副作用非常严重，传统的未改进的依立替康的给药非常受限，这样就妨碍了这种药物或这种类型的其他药物的有效性。当这种相关的副作用较严重时，它会抑制这种治疗剂药物的发展前景。小分子药物面临的其它挑战包括高的清除速率和对于抗癌剂有最小限度的肿瘤渗入和停留时间。为了允许治疗的有效剂量的给药，关于聚合物配属物的使用方法必须平衡聚合物的大小和活性剂的分子量。最后，一个经过改进或药物-给药活性加强剂的合成必须有合理的产量，使任何这类方法在经济上可行。这样，就存在对一种有效的给药物方法的需求，特别是小分子药物，更特别是癌瘤溶解剂，这种方法要能降低其副作用，尤其是毒性副作用，同时提高效率和简化配制方法。具体地说，存在对一种能改善给药方法的需求，这种方法可通过降低清除时间、提高生物活性和效率，以及降低副作用来达到最理想的生物可利用性平衡。本专利技术满足了这些需求。专利技术概要一方面，本专利技术提供一种水溶性药物前体。这种药物前体包含一个含有三个或更多支链的水溶性聚合物，其中至少有三个支链与一个活性剂(例如，一个小分子)以共价键连接。本专利技术的共轭体提供聚合物大小和结构问改善药物负载的最佳平衡，这是因为本专利技术的共轭体含有三个或更多与一个水溶性聚合物连接的活性剂，这种结合最好是易断裂的。在一个实施例中，水溶性聚合物的每一个支链含有一个以共价键连接的活性剂，最好是可水解的联结。在一个实施例中，药物前体共轭体包含一个多支链的聚合物，例如，含有三个或更多支链，其中的共轭体含有以下的一般结构R(-Q-POLY1-X-D)qI在结构式I中，R是一个含有大约3到150个碳原子的有机基，含有大约3到50个碳原子较好，最好是含有大约3到10个碳原子，可选择性含有1个或多个杂原子(如，O、S或N)。在一个实施例中，R含有3、4、5、6、7、8、9和10个碳原子。R可以是直线型的或者是环状的，典型的是，其中含有至少3个独立的聚合物支链，每一个支链至少含有一个以共价键连接的活性剂部分。在上面的结构式中，“q”对应“R”上连接的聚合体支链的数量。在结构式I中，Q为一个连接基，最好是水解作用稳定的。典型地，Q含有至少一个杂原子，如，O或S或NH，当Q与R连在一起时，这些杂原子与R中的相似，典型的代表是中心有机基R的一个残留基团，图例将在下面提供。一般来说，Q含有1到大约10个原子，或者是1到大约5个原子。更典型的是Q含有下列数量的原子1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。举一个典本文档来自技高网...

【技术保护点】
一个具有如下结构的多支链聚合物药物前体：Ｒ（－Ｑ－ＰＯＬＹ↓［１］－Ｘ－Ｄ）ｑⅠ其中，Ｒ是一个拥有从大约３到大约１５０个碳原子的有机基，Ｑ是一个连接基，ＰＯＬＹ↓［１］是一个水溶的非缩氨酸聚合物，Ｘ是一个含有一个可水解连接基的隔离基，这样一旦该可水解连接基水解，可释放Ｄ，Ｄ是一个小分子，而且ｑ大于或等于３。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-9-17 60/503,673;US 2004-6-30 60/584,3081.一个具有如下结构的多支链聚合物药物前体R(-Q-POLY1-X-D)qI其中，R是一个拥有从大约3到大约150个碳原子的有机基，Q是一个连接基，POLY1是一个水溶的非缩氨酸聚合物，X是一个含有一个可水解连接基的隔离基，这样一旦该可水解连接基水解，可释放D，D是一个小分子，而且q大于或等于3。2.权利要求1的多支链聚合物药物前体，其中的R拥有的碳原子数目是从有下列数目碳原子的组合中选择出来从大约3个到大约50个碳原子、从大约3个到大约25个碳原子和大约3-10个碳原子。3.权利要求2的多支链聚合物药物前体，其中的R拥有的碳原子数目是从有3、4、5、6、7、8、9和10个碳原子的组合中选择出来。4.权利要求1、2或3中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中的R是直线型的或环状的。5.权利要求4的多支链聚合物药物前体，其中的R，和Q一起，是多羟基聚合物、多硫基化合物或多氨基化合物的残基。6.权利要求5的多支链聚合物药物前体，其中的R，和Q一起，是丙三醇、三甲基丙烷、季戊四醇、山梨(糖)醇或丙三醇低聚物的残基。7.权利要求1-6中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中的Q具有水解稳定性。8.权利要求7的多支链聚合物药物前体，其中的Q含有一个杂原子。9.权利要求1到9中任意一个的多链聚合物药物前体，其中的Q含有大约1个到大约10个原子。10.权利要求1-9中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中的Q是从含有O、S和-NH-C(O)-的基团中选择出来的。11.权利要求1-10中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中的POLY1是从含有聚(亚甲基乙二醇)、聚(烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(羟基烷基异丁烯酸盐氨)、聚(羟基烷基异丁烯酸盐)、聚(糖)、聚(α-羟基酸)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯醇)、聚膦嗪、聚唑啉、聚(N-丙烯酰吗啉)或者是它们的共聚物或三元共聚物的基团中选择出来的一个聚合物。12.权利要求11的多支链聚合物药物前体，其中的POLY1是聚乙烯乙二醇。13.权利要求1-12中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中的POLY1是线型的。14.权利要求1-13中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中的POLY1的表观平均分子量从大约200到大约30,000道尔顿，或者从大约500到大约20,000道尔顿。15.权利要求1-14中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中的药物前体的表观平均分子量大于20,000道尔顿。16.权利要求1-15中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中的X的原子长度是从大约4个原子到大约50个原子，或者从大约5个原子到大约25个原子。17.权利要求16的多支链聚合物药物前体，其中X的结构是Y-Z，其中Y是一个和Z共价结合的隔离基片断，Z是一个可水解降解的连接基。18.权利要求17的多支链聚合物药物前体，其中的Y的结构是-(CRxRy)a-K-(CRxRy)b-(CH2CH2O)c-，每一个Rx和Ry在每一种情况下是独立的H或从烷基、取代烷基、烯烃、取代烯烃、炔基、取代炔基、芳基和取代芳基组成的基团中选择出来的有机基，a的范围从0到12，b的范围从0到12，K是从含有-C(O)-、-C(O)NH-、-NH-C(O)-、-O-、-S-、O-C(O)-、C(O)O-、O-C(O)-O-、O-C(O)NH-、NH-C(O)-O-的基团中选择出来的，C的范围从0到25。19.权利要求17或18的多链聚合物药物前体，其中的Z是从含有C(O)O-、O-C(O)-O-、O-C(O)NH-和NH-C(O)-O-的基团中选择出来的。20.权利要求17-19中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中的Y的结构是-(CH2)a-C(O)NH-(CH2)0，1-(CH2CH2O)0-10-。21.权利要求17的多链聚合物药物前体，其中的Y的结构是-(CRxRy)a-K-(CRxRy)b-(CH2CH2O)c-，每一个Rx和Ry在每一种情况下是独立的H或从含有烷基、取代烷基、烯烃、取代烯烃、炔基、取代炔基、芳基和取代芳基的基团中选择出来的有机基，a的范围从0到12，b的范围从0到12，K是从含有-C(O)-、-C(O)NH-、-NH-C(O)-、-O-、-S-、O-C(O)-、C(O)O-、O-C(O)-O-、O-C(O)NH-、NH-C(O)-O-的基团中选择出来的，C的范围从0到25。22.权利要求18或21的多支链聚合物药物前体，其中的Rx和Ry在每一种情况下是独立的H或低级烷基。23.权利要求16的多支链聚合物药物前体，其中的X是-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)O-或-CH2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2-C(O)-O-。24.权利要求1-23中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中的q的值是从含有大约3到大约50、大约3到大约25和大约3到大约10的组合中选择出来的。25.权利要求24的多支链聚合物药物前体，其中的q的值是从含有3、4、5、6、7、8、9和10的组合中选择出来的。26.权利要求1-25中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中所述的每一个“q”聚合物链(-Q-POLY1-X-D)均相同。27.权利要求1-26中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中的D是一个分子量小于大约800的小分子。28.权利要求1-27中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中的D是一个抗癌剂。29.权利要求1-27中任意一个的多支链聚合物药物前体，其中的D是一个从含有喜树碱、铂、氧吗啡酮、类固醇、喹啉和核苷的组合中选择出来的小分子。30.权利要求29的多支链聚合物药物前体，其中的D是从含有顺铂、羟基铂、碳化铂、草酸铂、纳洛酮、甲基环丙甲羟二羟吗啡酮、氧吗啡酮、可待因、羟考酮、羟吗啡酮、丁地去炎松、去炎松、弗替卡松、环丙沙星、莫西沙星、帕洛塞戳(palonosetron)、吉西他滨、克拉屈滨和氟达拉滨磷酸盐的基团中选择出来的。31.权利要求28的多支链聚合物药物前体，其中的D是一种喜树碱化合物，其结构是 其中的R1-R5是独立地从含有氢、卤素、酰基、烷基(如C1-C6烷基)、取代烷基、烷氧基(如C1-C6烷氧基)、取代烷氧基、烯烃、炔基、环烷基、羟基、氰基、硝基、叠氮、胺、联氨、氨基、取代氨(如单烷基氨和二烷基氨)、羟基羰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨、氨基甲酰氧、芳基磺酰氧、烷基磺酰氧、-C(R7)＝N-(O)i-R8其中的R7是H、烷基、烯烃、环烷基或芳基，i是0或1，R8是H、烷基、烯烃、环烷基或杂环；R9C(O)O-其中的R9是卤素、氨基、取代氨基、杂环、取代杂环或者R10-O-(CH2)m-其中的m是整数1-10，R10是烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵宣，迈克尔D本特利，任忠旭，泰西X维埃加斯，
申请(专利权)人：耐科塔医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]