采用MDM2：p53相互作用的小分子抑制剂的联合治疗制造技术

本发明专利技术涉及治疗癌症或其它细胞增殖性疾病的联合治疗。这样的治疗将放射治疗或化疗的使用与ＭＤＭ２：Ｐ５３相互作用的小分子抑制剂的使用联合起来。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗癌症或其它增殖性疾病的领域。特别是，本专利技术涉及采用MDM2p53相互作用的小分子抑制剂的联合治疗。HDM2是hdm2的表达产物，hdm2是在各种癌症特别是软组织肉瘤中过度表达的癌基因(Momand，J.等人，Nucl.Acids Res.263453-3459(1998))。p53是转录因子，其在细胞增殖与细胞生长停滞/编程性细胞生长死亡之间平衡的调节中起着关键性作用。在正常条件下，p53的半寿期非常短，因而相应地细胞中p53的水平就低。然而，为响应细胞DNA损伤、细胞应力或其它因素，p53的水平就会升高。p53水平的升高反过来又提高诱导细胞生长停滞或进行编程性细胞生长死亡(即受控制的细胞死亡)的多个基因的转录。p53的功能是阻止细胞的不受控制的增殖，因此保护机体免于癌症的发展(回顾，参见Levine，A.J.，细胞88323-331(1997))。p53是潜伏而短寿的转录因子，其被多个细胞应力，包括DNA损伤、UV损伤、纺锤体损伤、低氧、炎性细胞因子、病毒感染、激活的癌基因和核糖核苷酸耗尽诱导并且是关于它们的整合点。p53的激活调节基因表达的平衡中的变化，这样，涉及增殖的许多基因的表达受到抑制，同时涉及生长停滞(例如p21WAF1和GADD45)、修复(例如p53RE)和编程性细胞生长死亡(例如Bax，Killer/DR5和PIGs)的基因被激活。p53激活的生物结果(无论是持久还是短暂的生长停滞或编程性细胞生长死亡)取决于若干因素，包括诱导应力的类型和强度以及细胞或组织的类型。p53和MDM2存在于负调节反馈环中，其中p53刺激mdm2基因的转录，而MDM2结合p53并以其为目标由26S蛋白酶体进行降解。p53诱导过程中的关键因素是p53-MDM2复合物的破裂，所述复合物使p53在胞核中蓄集。这种机制似乎是p53由此被激活的所有通路而共有的，虽然近来的证据显示在这种激活实际实现的分子事件中有相当的变化。p53肿瘤抑制基因的失活在人肿瘤形成中是时常发生的事件。这种失活可以通过p53基因的突变或者通过结合病毒或细胞癌基因蛋白例如SV40大T抗原和MDM2而发生。尽管野生型p53抑制肿瘤细胞生长的机制还没有定论，但生长抑制的一个关键特征是p53作为转录因子起作用的特性是清楚的(Farmer，G.等人，Nature 35883-86(1992)；Funk，W.D.等人，Mol.Cell.Biol.122866-2871(1992)；Kern，S.E.，等人，Science 256827-830(1992))。目前，人们正在努力去发现通过p53结合到接近或在这些基因内的序列元件来调节生长控制的基因。若干这样的基因已经被发现。在例如肌肉肌酸激酶基因(Weintraub，H.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，884570-4571(1991)；Zambetti，G.P.等人，Genes Dev.61143-1152(1992))和GLN反转录病毒元件(Zauberman，A.等人，EMBO J.122799-2808(1993))的情况下，这些基因在生长控制的抑制中可能起的作用是不清楚的。然而有其它的实例，即mdm2(Barak，Y.等人，EMBO J.12461-468(1993)；Wu，X.等人，Genes Dev.71126-1132(1993))GADD45(Kastan，M.B.等人，Cell 71587-597(1992))和WAF1或CIP1(E1-Beiry，W.S.等人，Ceu 75817-825(1993)；Harper，J.W.等人，Ceu 75-805-816(1993))，其中它们在细胞生长调节中的参与得到较好的了解。mdm2-一种已知的癌基因，最初是在小鼠双微染色体中发现的(Cahilly-Snyde r.，L.等人，Somatic Cell Mol.Genet.13235-244(1987))。它的蛋白产物其后被发现与p53形成复合物，所述复合物是首先在预先用温度敏感小鼠p53基因转染的大鼠成纤维细胞系(Clone 6)中发现的(Michalovitz，D.等人，Cell 62671-680(1990))。大鼠细胞系在37℃生长良好，但是当减至32℃时显示G1停滞，这与在p53构像和活性中观察到的温度依赖开关是完全一致的。然而，p53-MDM2复合物只是在32℃被大量地观察到，在该温度p53主要是功能或“野生型”形式(Barak，Y.等人，EMBO J.112115-2121(1992)和Momand，J.等人，Cell 691237-1245(1992))。通过将大鼠细胞系温度减至32℃并阻断novo蛋白的合成，结果显示只是“野生型”p53诱导mdm2基因的表达，由此可以从p53转录活性的意义上解释复合物的不同数量(Barak，Y.等人，EMBO J.12461-468(1993)。这种解释通过野生型p53在mdm2基因的第一内含子内的DNA结合位点的发现而得到进一步的发展(Wu，X.等人，Genes Dev.71126-1132(1993))。利用这种p53DNA结合位点的报道基因构建物揭示，当野生型p53与MDM2共同表达时它们是失活的。这种p53转录活性的抑制，可以通过MDM2阻断p53的激活域和/或DNA结合位点引起。因此，提出mdm2的表达是经由MDM2蛋白对野生型p53的转录活性的抑制作用而自动调节的。这种p53-mdm2自动调节反馈环提供了关于细胞生长如何被p53调节的新见解。最高达三分之一的人肉瘤被认为是通过扩增hdm2基因(mdm2的人同源物)来克服p53调节的生长控制(Oliner，J.D.等人，Nature 35880-83(1992))。因此，p53与HDM2之间的相互作用代表关键的潜在治疗目标。MDM2能够促进肿瘤发生的一个机制是通过它对p53的抑制作用。p53的肿瘤抑制功能在细胞周期的控制中控制决定性关卡(综述于Levine，A.J.，Cell 88323-331(1997))。p53是通过编程性细胞死亡引起细胞周期停滞或细胞死亡的多种蛋白的转录因子。细胞DNA损害提高p53的水平和转录活性。MDM2蛋白通过结合到p53两亲性N-末端螺旋，取消p53与其它蛋白的相互作用和它的转录活性来抑制p53功能。与MDM2的相互作用也在遍在蛋白依赖的蛋白退化方面使p53成为目标。通过与一些下游区效应子例如pRB和EF2的直接相互作用，MDM2也显示p53对细胞周期的独立作用(综述于Zhang，R.和Wang，H.，Cur.Pharm.Des.6393-416(2000))。在恢复对过度表达HDM2的细胞的细胞周期控制中，作为一线癌症治疗，阻断HDM2结合p53是治疗有用的。更一般地说，抑制HDM2可以通过增强编程性细胞死亡和生长停滞信号通路，而在p53正常癌症中提高化疗和放射的疗效。开发使用抑制HDM2与p53之间相互作用的小分子的新治疗策略，是继续存在的需要。
技术介绍
相关技术化疗或放射与p53激活剂的联合使用可以产生增强的抗肿瘤活性。例如，临床试验表明，患有晚期癌症的患者对使用化疗和放射与抗瘤酮A10和AS2本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗肿瘤剂和抑制蛋白ＭＤＭ２与ｐ５３之间结合的小分子化合物的组合在制备用于治疗癌症或其它细胞增殖性疾病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
US 2005-3-4 11/0723911.抗肿瘤剂和抑制蛋白MDM2与p53之间结合的小分子化合物的组合在制备用于治疗癌症或其它细胞增殖性疾病的药物中的应用。2.权利要求1的应用，其中所述抗肿瘤剂是选自多柔比星、5-氟尿嘧啶和伊立替康的化合物。3.权利要求1的应用，其中所述抗肿瘤剂是多柔比星。4.权利要求1的应用，其中所述小分子化合物是式(I)化合物 或其溶剂化物、水合物或可药用盐；其中X和Y独立地是-C(O)-、-CH2-或-C(S)-；R1、R2、R3和R4独立地是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、氰基、氨基、烷酰基氨基、硝基、羟基、羧基或烷氧基羰基；或者R1和R2，或R2和R3，或R3和R4一起形成-(CH2)u-，其中u是3-6，-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH＝CHCH2-；R5是氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基或烷基氨基羰基烷基；R6是环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或饱和或部分不饱和杂环，所述每一基团是任选取代的；R7和R8独立地是氢或烷基；R9是环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环、环烷基(烷基)、芳烷基或杂芳基烷基，所述每一基团是任选取代的；且R10是-(CH2)n-CO2Rb、-(CH2)m-CO2M、-(CH2)i-OH或-(CH2)j-CONRcRd，其中Rb是氢、烷基、任选取代的环烷基或任选取代的饱和或部分不饱和杂环；M是阳离子；Rc和Rd独立地是氢、烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的饱和或部分不饱和杂环；且n是0-8，m是0-8，i是1-8，且j是0-8。5.权利要求1的应用，其中所述小分子化合物是式(II)化合物 或其溶剂化物、水合物或可药用盐；其中每一Ra独立地是卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基、C3-8环烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基羰基、烷硫基、氨基或硝基；n是0；或n是1并且Ra出现在7或8位；或者n是2并且Ra出现在7和8位；X是下列化合物的二价基团C1-6烷烃，任选取代的C6-10芳烃，任选取代的5-7元杂芳烃，其中1或2个环原子是杂原子，任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷烃，或任选取代的杂芳基(C1-6)烷烃，其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1或2个环原子是杂原子；R3是-CO2Rd或-CO2M，其中Rd是氢、C1-6烷基或任选取代的C3-8环烷基，并且M是阳离子；R5是C3-8环烷基，C6-10芳基，5-7元杂芳基，其中1或2个环原子是杂原子，(C3-8环烷基)烷基，(C6-10芳基)烷基，(杂芳基)烷基，其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且1或2个环原于是杂原子，或者5-7元饱和或部分不饱和杂环，其中1或2个环原子是杂原子，其中每一前述基团是任选取代的，R6是C3-8环烷基，C6-10芳基，5-7元杂芳基，其中1或2个环原子是杂原子，(C3-8环烷基)烷基，(C6-10芳基)烷基，(杂芳基)烷基，其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且1或2个环原子是杂原子，或者5-7元饱和或部分不饱和杂环，其中1或2个环原子是杂原子，其中每一前述基团是任选取代的；R7是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)烷基；且R8是氢或C1-6烷基。6.权利要求1的应用，其中所述小分子化合物是式(III)化合物 或其溶剂化物、水合物或可药用盐；其中每一Ra独立地是卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基、C3-8环烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基羰基、氨基、烷硫基或硝基；n是0；或者n是1并且Ra出现在7或8位；或者n是2并且Ra出现在7和8位；R5是C3-8环烷基，C6-10芳基，5-7元杂芳基，其中1或2个环原子是杂原子，(C3-8环烷基)烷基，(C6-10芳基)烷基，(杂芳基)烷基，其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且1或2个环原子是杂原子，或者5-7元饱和或部分不饱和杂环，其中1或2个环原子是杂原子，其中每一前述基团是任选取代的，R6是C3-8环烷基，C6-10芳基，5-7元杂芳基，其中1或2个环原子是杂原子，(C3-8环烷基)烷基，(C6-10芳基)烷基，(杂芳基)烷基，其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且1或2个环原子是杂原子，或者5-7元饱和或部分不饱和杂环，其中1或2个环原子是杂原子，其中每一前述基团是任选取代的；R7是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)烷基；R8是氢或C1-6烷基；R9是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6烷氧基)羰基、(C1-6烷氧基)羰基(C1-6)烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基)羰基或(C1-6烷基氨基)羰基(C1-6)烷基；且R10是氢或C1-6烷基。7.权利要求1的应用，其中所述小分子化合物是选自下列的化合物合成查耳酮类化合物、降冰片烷衍生物、顺式咪唑啉衍生物(Nutlins)、吡唑烷二酮磺酰胺、1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮和色氨酸衍生物。8.抑制蛋白MDM2与p53之间结合的小分子化合物在制备用于与放射治疗联合使用来治疗癌症或其它细胞增殖性疾病的药物中的应用。9.权利要求8的应用，其中所述小分子化合物是式(I)化合物 或其溶剂化物、水合物或可药用盐；其中X和Y独立地是-C(O)-、-CH2-或-C(S)-；R1、R2、R3和R4独立地是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、氰基、氨基、烷酰基氨基、硝基、羟基、羧基或烷氧基羰基；或者R1和R2，或R2和R3，或R3和R4一起形成-(CH2)u-，其中u是3-6，-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH＝CHCH2-；R5是氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基或烷基氨基羰基烷基；R6是环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或饱和或部分不饱和杂环，所述每一基团是任选取代的；R7和R8独立地是氢或烷基；R9是环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环、环烷基(烷基)、芳烷基或杂芳基烷基，所述每一基团是任选取代的；且R10是-(CH2)n-CO2Rb、-(CH2)m-CO2M、-(CH2)i-OH或-(CH2)j-CONRcRd，其中Rb是氢、烷基、任选取代的环烷基或任选取代的饱和或部分不饱和杂环；M是阳离子；Rc和Rd独立地是氢、烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的饱和或部分不饱和杂环；且n是0-8，m是0-8，i是1-8，且j是0-8。10.权利要求8的应用，其中所述小分子化合物是式(II)化合物 或其溶剂化物、水合物或可药用盐；其中每一Ra独立地是卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基、C3-8环烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基羰基、烷硫基、氨基或硝基；n是0；或n是1并且Ra出现在7或8位；或者n是2并且Ra出现在7和8位；X是下列化合物的二价基团C1-6烷烃，任选取代的C6-10芳烃，任选取代的5-7元杂芳烃，其中1或2个环原子是杂原子，任选取代的(C6-10芳基)C1-6烷烃，或任选取代的杂芳基(C1-6)烷烃，其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且其中1或2个环原子是杂原子；R3是-CO2Rd或-CO2M，其中Rd是氢、C1-6烷基或任选取代的C3-8环烷基，并且M是阳离子；R5是C3-8环烷基，C6-10芳基，5-7元杂芳基，其中1或2个环原子是杂原子，(C3-8环烷基)烷基，(C6-10芳基)烷基，(杂芳基)烷基，其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且1或2个环原子是杂原子，或者5-7元饱和或部分不饱和杂环，其中1或2个环原子是杂原子，其中每一前述基团是任选取代的，R6是C3-8环烷基，C6-10芳基，5-7元杂芳基，其中1或2个环原子是杂原子，(C3-8环烷基)烷基，(C6-10芳基)烷基，(杂芳基)烷基，其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且1或2个环原子是杂原子，或者5-7元饱和或部分不饱和杂环，其中1或2个环原子是杂原子，其中每一前述基团是任选取代的；R7是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)烷基；且R8是氢或C1-6烷基。11.权利要求8的应用，其中所述小分子化合物是式(III)化合物 或其溶剂化物、水合物或可药用盐；其中每一Ra独立地是卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基、C3-8环烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6酰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基羰基、氨基、烷硫基或硝基；n是0；或者n是1并且Ra出现在7或8位；或者n是2并且Ra出现在7和8位；R5是C3-8环烷基，C6-10芳基，5-7元杂芳基，其中1或2个环原子是杂原子，(C3-8环烷基)烷基，(C6-10芳基)烷基，(杂芳基)烷基，其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且1或2个环原子是杂原子，或者5-7元饱和或部分不饱和杂环，其中1或2个环原子是杂原子，其中每一前述基团是任选取代的，R6是C3-8环烷基，C6-10芳基，5-7元杂芳基，其中1或2个环原子是杂原子，(C3-8环烷基)烷基，(C6-10芳基)烷基，(杂芳基)烷基，其中杂芳基部分含有5-7个环原子并且1或2个环原子是杂原子，或者5-7元饱和或部分不饱和杂环，其中1或2个环原子是杂原子，其中每一前述基团是任选取代的；R7是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)烷基；R8是氢或C1-6烷基；R9是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6烷氧基)羰基、(C1-6烷氧基)羰基(C1-6)烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基)羰基或(C1-6烷基氨基)羰基(C1-6)烷基；且R10是氢或C1-6烷基。12.权利要求8的应用，其中所述小分子化合物是选自下列的化合物合成查耳酮类化合物、降冰片烷衍生物、顺式咪唑啉衍生物(Nutlins)、吡唑烷二酮磺酰胺、1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮和色氨酸衍生物。13...

【专利技术属性】
技术研发人员：T卢，HK科布利什，A马罗尼，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]