包含选择性Ⅰ1咪唑啉受体激动剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含选择性咪唑啉受体激动剂联合血管紧张素Ⅱ受体阻断剂的药物组合物。尤其是，本发明专利技术涉及包含莫索尼定和甲磺酸依普罗沙坦的药物组合物。本发明专利技术也涉及所述组合物在制备治疗高血压，尤其是已经患有Ⅱ型糖尿病或易于发展成为Ⅱ型糖尿病的高血压患者的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及包含选择性咪唑啉受体激动剂联合血管紧张素II受体(AT1)阻断剂(ARBs)的药物组合物。尤其是，本专利技术涉及包含莫索尼定和甲磺酸依普罗沙坦的药物组合物。本专利技术也涉及所述组合物在制备治疗高血压的药物中的用途，尤其是在已经患有II型糖尿病或易于发展为II型糖尿病的患者中。
技术介绍
本文中用于阐释专利技术背景的出版物和其它材料，尤其是提供关于实践的其它细节的案例都引入本文以作参考。最近的研究诸如HOT(高血压最佳治疗)研究已经证明了将血压降低到先前存在的目标水平以下的益处[Hansson L.等人(1998)Lancet351(9118)1755-62]。作为HOT和其它试验的结果，高血压治疗指导方针推荐的目标血压水平近些年来变得日益严格。在2003年，官方高血压指导方针甚至推荐更有效的血压降低。最新的ESC/ESH指导方针推荐将所有高血压患者的血压降低到至少140/90mmHg以下，糖尿病患者降低到130/80mmHg以下[European Society ofHypertension-European Society of Cardiology GuidelinesCommittee(2003)J Hypertens.21(6)1011-53；和Chobanian AV etal.(2003)JAMA.289(19)2560-72]。将来可以预期趋向于甚至更低的目标水平。尽管当前高血压治疗指导方针推荐日益严格的血压目标，但是在临床实践中通过单一药物难得达到这些目标。尤其是，收缩压通常难以控制[Taylor Nelson Sofres Healthcare，Cardio Monitor Study(1998)]。即便在轻度到中度高血压患者当中，单一治疗仅对大约50-70％的患者有效，因此，如果要达到严格的血压目标就存在着对联合治疗的明显需求。联合治疗中使用的药物应该满足许多必要条件，包括互补的作用机理、联合治疗中增强的效果和持久的(或改善的)耐受性[Trenkwalder P.(2002)J of HumanHypertension 16，Suppl 3S17-S25]。交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)都对高血压的发展和维持起作用[Rupp H&Jger B.(2001)J Clin BasicCardiol 447-51]。SNS的激活导致增加的血管舒缩紧张度，因此参与高血压的发展和维持。另一方面，RAAS在心血管、肾脏和内分泌功能的生理调节上起着重要作用。该系统的过度激活促成各种形式高血压的发展和维持。在TOPIC研究中，已经证明莫索尼定和血管紧张素转化酶(ACE)-抑制剂依那普利的联合治疗显示了积极的效果。该联合治疗在27％对使用莫索尼定单一疗法不显疗效的患者中有效[Waters J.et al.(1999)J Clin Bas Cardiol.2(2)219-24；Prichard et al.(2002)Blood Press 11(3)166-72]。Vetter和Düsing的另一篇综述文章建议将莫索尼定和ACE抑制剂的联合给药作为有用联合给药的一个范例。此外，提及了利尿剂、钙通道阻断剂(CCB)、莫索尼定和ACE抑制剂或血管紧张素II受体(AT1)阻断剂(ARB)的四重联合给药[Vetter H&Düsing R.(1997)Nieren-und Hochdruckkrankheiten 26(31)105-107]。除此之外，在另一文件中建议将莫索尼定和其他抗高血压药联合给药，例如与ACE抑制剂和ARBs联合给药。通过莫索尼定引起的咪唑啉I1受体激活和ARB引起的RAAS抑制的联合产生的中枢交感神经紧张的降低可产生附加的/协同的抗高血压效果[Farsang C.(2001)JClin Basic Cardiol 4197-200]。此外，Aranda等人公开了依贝沙坦和莫索尼定在中度原发性高血压患者中联合治疗的协同抗高血压效果，这些患者对单一疗法无应答[Aranda P.et al.(1999)(Conference abstract13th ScientificMeeting of the Inter-American Society of Hypertension，USA)Hypertension.33(4)1065]。然而，为了获得对血压水平的严格控制，尤其是相对于根据最新提议的欧洲和美国指导方针新确定的目标水平来说，在联合治疗中存在着对新且有效的方法的明显需求[参看上文]。特别是II型糖尿病患者需要两种或更多的药物用以将他们的血压降低到预期的低水平[Zanchetti A&Ruilope LM(2002)J Hypertension；202099-2110]。这些目标血压水平是，至多1g/天蛋白尿的糖尿病患者是130/80mmHg，超过1g/天蛋白尿的糖尿病患者是125/75mmHg。围绕前述几类药物的顺应性问题(伴随着多药治疗的螺旋式增长的花费)将推动固定剂量联合给药产品的持续增长和接受程度。联合治疗中使用的药物应该满足许多必要条件，包括互补的作用机理、联合治疗中增强的效果和持久的(或改善的)耐受性。专利技术概述因此，本专利技术的目的是开发通过不同作用机理的药物的联合给药来有效治疗高血压的新的药物组合物，以达到血压目标水平的严格控制，尤其是对于(前驱)糖尿病高血压患者。业已发现，由于两种药物的互补性药理性质，联合给予咪唑啉I1受体激动剂莫索尼定和血管紧张素(AT1)受体阻断剂(ARB)依普罗沙坦满足了这些标准。莫索尼定和依普罗沙坦的联合治疗非常适合于高血压、尤其是收缩性高血压和与代谢损伤、肾脏损伤和心力衰竭相关的高血压，因为该联合给药抑制了两个主要的压力系统SNS(交感神经系统)和RAAS(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)，从而抑制了神经激素的激活。两种完全不同作用模式的联合对于当前氢氯噻嗪(HCTZ)联合给药提供了一种有力的选择性，同时给糖尿病和肾脏损伤患者提供了更强保护的可能性。因此，本专利技术涉及包含选择性I1咪唑啉受体激动剂或其制药学可接受的盐和血管紧张素II受体阻断剂(ARB)或其制药学可接受的盐以及制药学可接受载体的药物组合物。在本专利技术的一个优选的实施方案中，选择性I1咪唑啉受体激动剂选自莫索尼定、利美尼定、LNP-509、S-23515、PMS-812、PMS-847和BU-98008。尤其是，该选择性I1咪唑啉受体激动剂是莫索尼定或其制药学可接受的盐。在本专利技术的一个优选的实施方案中，血管紧张素II受体阻断剂(ARB)选自坎地沙坦、依普罗沙坦、依贝沙坦、依奥沙坦、奥美沙坦、pratosartan、替米沙坦和缬沙坦。尤其是，血管紧张素II受体阻断剂是依普罗沙坦或其制药学可接受的盐。尤其是，本专利技术涉及由莫索尼定和甲磺酸依普罗沙坦固定联合给药组成的药物组合物。在本专利技术的一个优选的实施方案中，该药物组合物包含0.05-1mg，优选0.2-0.6mg的莫索尼定和100-1000mg，优选200-800mg，更优选300-600mg的依普罗沙坦，相当于122.6-1226.3mg，优选2本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包含选择性Ⅰ１咪唑啉受体激动剂或其制药学可接受的盐和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂或其制药学可接受的盐和制药学可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-10-10 03103763.31.药物组合物，包含选择性I1咪唑啉受体激动剂或其制药学可接受的盐和血管紧张素II受体阻断剂或其制药学可接受的盐和制药学可接受的载体。2.根据权利要求1的药物组合物，其中，选择性I1咪唑啉受体激动剂选自莫索尼定、利美尼定、LNP-509、S-23515、PMS-812、PMS-847和BU-98008。3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中，血管紧张素II受体阻断剂选自坎地沙坦、依普罗沙坦、依贝沙坦、依奥沙坦、奥美沙坦、pratosartan、替米沙坦和缬沙坦。4.根据权利要求1的药物组合物，其中，选择性I1咪唑啉受体激动剂是莫索尼定或其制药学可接受的盐，血管紧张素II受体阻断剂是依普罗沙坦或其制药学可接受的盐。5.根据权利要求4的药物组合物，其中，组合物由莫索尼定和甲磺酸依普罗沙坦的固定联合和制药学可接受的载体组成。6.根据权利要求5的药物组合物，其中，莫索尼定以0.05-1mg的剂量存在，优选0.2-0.6mg。7.根据权利要求5或6的药物组合物，其中，依普罗沙坦以100-1000mg的剂量存在，优选300-600mg。8.根据权利要求5-7任一项的药物组合物，其中，莫索尼定以0.2mg的剂量存在，依普罗沙坦以600mg的剂量存在。9.根据权利要求5-7任一项的药物组合物，其中，莫索尼定以0.4mg的剂量存在，依普罗沙坦以600mg的剂量存在。10.根据权利要求5-9任一项的药物组合物，其中，药物组合物是片剂的形式，主要由依普罗沙坦和均一分布于依普罗沙坦中的莫索尼定组成。11.根据权利要求5-9任一项的药物组合物，其中，药物组合物是包衣片剂的形式，其中小的包含莫索尼定的核芯以包含依普罗沙坦的混合物包衣。12.根据权利要求5-9任一项的药物组合物，其中，药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：D鲍姆，GW比伦贝格，B博德克，D托尔梅莱，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]