改善肾功能损伤个体多尿症的方法技术

本发明专利技术揭示一种医药组合物，其包含治疗有效剂量的ＫＷ－３９０２或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂。本发明专利技术也揭示在动物中引发利尿效果的方法，其包含投用治疗有效剂量的ＫＷ－３９０２或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及能够引发利尿效果的第二医药组合物的步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于使用腺苷A1受体拮抗剂以及其他利尿剂来治疗患者的方法。本专利技术也是关于含有腺苷A1受体拮抗剂以及其他用于治疗患者的利尿剂的医药组合物。
技术实现思路
本专利技术揭示一种医药组合物，其包含治疗有效剂量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及非腺苷改进利尿剂。本专利技术也揭示在动物中引发利尿效果的方法，其包含投用治疗有效剂量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及能够引发利尿效果的第二医药组合物的步骤。具体实施例方式本专利技术的多个方面涉及使用治疗有效剂量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂来治疗患者的方法。另一方面，本专利技术涉及使用治疗有效剂量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂来改善体液过多个体的多尿症并维持其肾功能的方法。如本文所用的术语“治疗有效剂量”是指将在某种程度上缓解所治疗病症的一或多种病征或症状的所投用组合物的剂量。在一些实施例中，经本专利技术方法治疗的个体患有肾损伤。在其他实施例中，个体并未患有肾损伤。这些个体包括患有心力衰竭(诸如充血性心力衰竭)或其他导致体液过多、但尚未破坏正常肾脏功能的疾病的个体。在一些实施例中，经本专利技术方法治疗的个体难以用标准利尿疗法治愈。在其他实施例中，个体不难用标准利尿疗法治愈。因此，另一方面，本专利技术是关于预防个体肾功能衰退的方法，其包含投用治疗有效剂量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂。KW-3902为黄嘌呤衍生的腺苷A1受体拮抗剂(AA1RA)。其化学名称为8-(3-降金刚烷基)-1，3-二丙基黄嘌呤，也称为3，7-二氢-1，3-二丙基-8-(3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，且其结构为 例如，美国专利第5,290,782、5,395,836、5,446,046、5,631,260、5,736,528、6,210,687和6,254,889号描述适于实施本专利技术的KW-3902和相关化合物。在此项技术中，已知多种非腺苷改进利尿剂。其实例包括氢氯噻嗪类、呋喃苯氨酸(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(bumetanide)、利尿酸、吡咯他尼(piretanide)、诺赛米(norsemide)、螺内酯(spironolactone)、氨苯蝶啶(triamterene)、美托拉宗(metolazone)和氨氯吡脒噻嗪类。在用个别药物治疗一些病症时所遇到的主要问题是在治疗一段时间后，该治疗会变得难以治愈患者，即患者对该药物的反应开始越来越少，直至其根本不再作出反应。此问题在患有(例如)充血性心力衰竭并用利尿剂治疗的患者中极其普遍。个别利尿剂对肾单位的特定部位起作用，例如近端小管、亨利氏环或远曲小管。利尿剂增加尿量的一个机制是其抑制通过肾单位的钠和所携带的水的再吸收。因此，举例来说，亨利氏环利尿剂会抑制亨利氏环中的再吸收。从而，较高浓度的钠向下通过远曲小管。此最初导致更多的尿量，由此导致利尿效果。然而，此小管的远端部分会识别出钠浓度的增加，且肾脏在两方面起作用一方面在肾单位的其他部位增加钠的再吸收；另一方面通过腺苷A1受体反馈给发生血管收缩的输入小动脉。这种反馈机制称为管球反馈(TGF)。此血管收缩导致肾血流量降低，并导致肾小球滤过率(GFR)降低。随着时间的推移，此等两种机制会导致利尿效果降低和肾功能减退。这种情形的进行会加剧疾病的发展。本专利技术的专利技术者已揭示KW-3902与标准利尿剂的组合对于用标准疗法难以治愈的患者来说是有益的。KW-3902也会阻碍上述腺苷(通过A1受体)所调节的TGF机制。此最终允许GFR增加和肾功能改善，其最终导致更多体液通过亨利氏环和远曲小管。此外，KW-3902也抑制近端小管中的钠(因此，和水)的再吸收，此将导致多尿症。而且，KW-3902为TGF抑制剂，其可阻碍一些利尿剂(诸如近端利尿剂)的副作用，这些利尿剂会刺激或促进TGF。本文所述的本专利技术组合通过协同作用进一步改善持续多尿症患者的肾功能。此外，大多数CHF患者也依附于额外利尿剂。该组合通过改善肾血流量、肾功能以及在一些情况下改善药物传递而允许其他更多远端作用利尿剂产生更大疗效。因此，一方面，本专利技术是关于一种医药组合物，其包含治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂。在一些实施例中，该非腺苷改进利尿剂为近端利尿剂，即主要对近端小管起作用的利尿剂。近端利尿剂的实例包括(但不限于)醋唑磺胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)和二氯磺胺(dichlorphenamide)。已知碳酸酐酶抑制剂是对近端小管起作用的利尿剂且因此为近端利尿剂。因此，在一些实施例中，本专利技术是关于KW-3902与碳酸酐酶抑制剂的组合。KW-3902与目前已知或随后揭示的任何近端利尿剂的组合都在本专利技术范畴内。在其他实施例中，该非腺苷改进利尿剂为亨利氏环利尿剂，即主要对亨利氏环起作用的利尿剂。亨利氏环利尿剂的实例包括(但不限于)呋喃苯氨酸(LASLX)、布美他尼(BUMEX)和托拉塞米(TOREM)。KW-3902与目前已知或随后揭示的任何亨利氏环利尿剂的组合都在本专利技术范畴内。在其他实施例中，该非腺苷改进利尿剂为远端利尿剂，即主要对远端肾单位起作用的利尿剂。远端利尿剂的实例包括(但不限于)美托拉宗、噻嗪类和氨氯吡脒。KW-3902与目前已知或随后揭示的任何远端利尿剂的组合都在本专利技术范畴内。术语“医药学上可接受的盐”指不会显著刺激所投药的有机体且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物的调配物。通过将本专利技术化合物与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和其类似物)反应可得到药用盐类。也可通过将本专利技术化合物与碱反应形成盐来得到药用盐类，举例来说，所形成的盐为铵盐、碱金属盐(诸如钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如钙或镁盐)、有机碱类(诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺)的盐和氨基酸类(诸如精氨酸、赖氨酸和其类似物)的盐。术语“酯”指具有式-(R)n-COOR′的化学基，其中R和R′是独立由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)组成的群组中选出，且其中n为0或1。“酰胺”为具有式-(R)n-C(O)NHR′或-(R)n-NHC(O)R′的化学基，其中R和R′是独立由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)组成的群组中选出，且其中n为0或1。酰胺可为结合本专利技术分子的氨基酸或肽分子，从而形成前药。术语“代谢物”指在哺乳动物细胞中由KW-3902转化的化合物。本专利技术的医药组合物可包括KW-3902的代谢物，而不包括KW-3902。本专利技术方法的范畴包括下列情形，其中对患者投用KW-3902，而代谢物为生物活性实体。已知KW-3902的一些代谢物。这些代谢物包括下列化合物，其中黄嘌呤实体上的丙基已经羟基化或该丙基为乙酰基甲基(CH3C(O)CH2-)。其他代谢物包括其中下列化合物，其中降金刚烷基已经羟基化(即用-OH基团取代)或经氧化(即用＝O基团取代)。因此，KW-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药组合物，其特征在于，包含治疗有效剂量的ＫＷ－３９０２或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-4-25 60/466,0071.一种医药组合物，其特征在于，包含治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述利尿剂为近端利尿剂。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述利尿剂为亨利氏环利尿剂。4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述利尿剂为远端利尿剂。5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述利尿剂是由氫氯噻嗪类、呋喃苯氨酸(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(bumetanide)、利尿酸、吡咯他尼(piretanide)、诺赛米(norsemide)、螺内酯(spironolactone)、氨苯蝶啶(triamterene)和氨氯吡脒噻嗪类组成的群组中选出。6.一种引发动物的利尿效果的方法，其特征在于，包含a)识别需要其的患者；和b)对所述患者投用治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及能够引发利尿效果的第二医药组合物。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述动物难以用标准利尿疗法治愈。8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二医药组合物为利尿剂。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述利尿剂是由氫氯噻嗪类、呋喃苯氨酸、托拉塞米、布美他尼、利尿酸、吡咯他尼、诺赛米、螺内酯、氨苯蝶啶和氨氯吡脒噻嗪类组成的群组中选出。10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述利尿剂是在KW-3902投用之后投用。11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述利尿剂大体上与KW-3902同时投用。12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述利尿剂是在KW-3902之前投用。13.一种维持或恢复患者中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：肯尼斯J威德，劳伦奥苏克，霍华德迪奇，斯科特汤姆森，罗兰布朗兹，
申请(专利权)人：美国诺华卡迪亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]