用于治疗肾病综合征的AT1-受体拮抗剂制造技术

式（Ⅰ）化合物（Ｓ）－Ｎ－（１－羧基－２－甲基丙－１－基）－Ｎ－戊酰－Ｎ－［２′（１Ｈ－四唑－５－基）联苯－４－基－甲基］胺（缬沙坦）或其盐，特别是可药用盐，可用于治疗肾病综合征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肾病综合征的at1－受体拮抗剂的制作方法肾素-血管紧张素系统(RAS)酶的级联包含一系列生物化学的序列，正如已知的那样，有用不同的方法开创治疗的可能性，如通过调控干预治疗高血压。血管紧张素原是一种α2-巨糖蛋白，其可被肾素酶分裂成去掉了一部分的血管紧张素I，其本身只有非常弱的生物学活性。在级联的下一步通过主要结合在内皮的血管紧张素转化酶(ACE)进一步去掉两个氨基酸，形成血管紧张素II。后者为最强的天然血管收缩剂之一。血管紧张素II的血管收缩作用是通过它对非横纹肌细胞的作用、通过刺激肾上腺素能激素肾上腺素和去甲肾上腺素的形成以及由于去甲肾上腺素的形成而增加交感神经系统的活性而产生的。血管紧张素II对电解质的平衡也有影响，如在肾中产生抑制钠尿排泄和抗利尿的作用，并在一方面相应地提高了加压素肽从垂体的释放，在另一方面，提高了醛固酮从肾小球的释放。这些影响在血压的调控中都起着重要的作用。血管紧张素II与靶细胞表面特定的受体相互作用。已经可能鉴别出受体的亚型，它们被命名为如AT1-和AT2-受体。近来已作了巨大的努力来鉴别与AT1受体结合的物质。这样的活性成分通常被命名为血管紧张素II拮抗剂或阻断剂。由于可抑制AT1受体，这样的拮抗剂可被用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。血管紧张素II受体拮抗剂被认为是可与AT1-受体亚型结合并抑制其活性的活性成分。它们包括具有不同结构特点的化合物。可提及的化合物如EP-443983的权利要求书引用的化合物，本申请引用其主题作为参考。特别强调的化合物为下式的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’(1H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基]胺(此后被命名为缬沙坦) 在公开号为EP-443983的欧洲专利申请实施例16中提到了该化合物或其盐，优选其可药用盐。此外，在公开号为EP-253310的欧洲专利申请的化合物权利要求中所提到的化合物也引入本申请作为参考。下式的化合物和其可药用盐被特别强调 此外，在公开号为EP-403159的欧洲专利申请的化合物权利要求中所提到的化合物也引入本申请作为参考。下式的化合物和其可药用盐被特别强调 此外，在PCT专利申请WO91/14679的化合物权利要求中所提到的化合物也被引入本申请中作为参考。下式的化合物和其可药用盐被特别强调 此外，在公开号为EP-420 237的欧洲专利申请的化合物权利要求中所提到的化合物也在本申请中被引用作为参考。下式的化合物和其可药用盐被特别强调 此外，在公开号为EP-502314的欧洲专利申请的化合物权利要求中所提到的化合物也在本申请中被引用作为参考。下式的化合物和其可药用盐被特别强调 此外，在公开号为EP-459136的欧洲专利申请的化合物权利要求中所提到的化合物也在本申请中被引用作为参考。下式的化合物和其可药用盐被特别强调 此外，在公开号为EP-504888的欧洲专利申请的化合物权利要求中所提到的化合物也在本申请中被引用作为参考。下式的化合物和其可药用盐被特别强调 此外，在公开号为EP-514198的欧洲专利申请的化合物权利要求中所提到的化合物也在本申请中被引用作为参考。下式的化合物和其可药用盐被特别强调 此外，在公开号为EP-475206的欧洲专利申请的化合物权利要求中所提到的化合物也在本申请中被引用作为参考。下式的化合物和其可药用盐被特别强调 此外，在PCT专利申请WO93/20816的化合物权利要求中所提到的化合物也包括在本申请中作为参考。下式的化合物和其可药用盐被特别强调 缬沙坦的可药用盐一般为酸加成盐。这些酸加成盐通过与强无机酸和强有机羧酸反应而形成。强无机酸一般为硫酸、磷酸或氢卤酸等无机酸，强有机羧酸一般为可被如卤素取代的C1-C4链烷羧酸，典型的是醋酸，也可与不饱和的二元羧酸反应，如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，也可与羟基羧酸反应如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸反应，也可与氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸反应，或与苯甲酸反应，或与有机磺酸反应，如C1-C4链烷磺酸或可被如卤素所取代的芳基磺酸，例如与甲磺酸或对-甲苯磺酸反应。与碱形成的适宜的盐一般为金属盐，如碱金属或碱土金属盐，一般为钠盐、钾盐或镁盐，或与氨或有机胺形成的盐如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或三低级烷基胺、典型的有乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺，或单、双、三羟基低级烷基胺，典型的有单、双或三乙醇胺。也可使用相应的内盐。肾病综合征肾病综合征为临床复合体，其特征在于许多肾和肾外的特点，最显著的是它的蛋白尿＞3.5g每1.73m2每24小时(实际上＞3.0至3.5g每24小时)、白蛋白过少、水肿、高脂血症、脂类尿和高凝固性。应当强调关键的组成部分是蛋白尿，它是由蛋白质的肾小球过滤屏障的通透性发生改变而产生的，即肾小球基膜(GBM)和足状突细胞和它们的裂孔隔膜的通透性发生了改变。肾病综合征的其他组成部分以及随之发生的代谢并发症都是由尿蛋白质丢失继发的，蛋白尿的程度较低时可能出现，有严重的蛋白尿的患者中甚至可能不出现。通常，蛋白尿越严重，血清中白蛋白的水平就越低。白蛋白过少还可伴有肾分解代谢的增加和不适当的、尽管通常是增加的肝脏对白蛋白的合成。水肿被定义为由于在组织中浆液的大量累积而造成的肿胀。肾病综合征中水肿形成的病理生理学尚不清楚。假说认为白蛋白过少导致血管内的膨胀压降低，导致细胞外液从血液向间质组织的渗漏。血管内容积降低，从而刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的活化并释放加压素(抗利尿激素)，并抑制心钠素的释放。这些神经和激素的反应促进了肾中盐和水的滞留，从而恢复了血管内容积并触发了液体向间质组织的进一步渗漏。高脂血症被认为是肝脏脂蛋白合成增加的结果，由膨胀压减少而触发，并可伴有调节脂类内环境稳定的尿蛋白质丢失的增加。在大多数患者中低密度脂蛋白和胆固醇是增加的，然而在有严重疾病的患者中极低密度脂蛋白和三甘油三酯倾向于升高。脂类尿是由于脂蛋白通过受损的肾小球屏障而被滤出而产生的。在尿的显微镜检查中，脂类尿可能以游离的脂肪形式出现，或以脂肪小滴的形式出现在管状细胞或管中，分别被称为椭圆形脂肪体或脂肪管型。凝固性过高在病因上可能是多因素的，但至少部分是由于抗凝血酶III在尿中的丢失增加、蛋白质C和S水平和/或活性的改变、由于肝脏合成增加造成的血纤维蛋白原过高、纤维蛋白溶解的损伤和血小板凝聚性的增加造成的。作为这些病因的结果，患者可能产生自发的外周动脉或静脉血栓形成，肾静脉血栓形成和肺栓塞。临床特征提示急性的肾静脉血栓形成包括胁和腹部痛的突然发作、肉眼可见的血尿、左侧的精索静脉曲张(左睾丸静脉血流入肾静脉)，蛋白尿的增加和肾小球滤过率(GFR)的急性降低。慢性的肾静脉血栓形成通常是没有症状的。肾病综合征患者中肾静脉血栓形成特别常见(高至40％)，这是由于膜性肾小球病、膜性增生性肾小球肾炎和淀粉样变性造成的。肾病综合征的其他代谢并发症包括蛋白性营养不良和由于转铁蛋白丢失造成的耐铁小细胞低色性贫血。由于维生素D3结合蛋白质排泄的增加造成了维生素D的缺乏，低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进也能出现，而甲状腺本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＡＴ↓［１］－受体拮抗剂或其可药用盐单独或与抗高脂血药、特别是他汀类的组合用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于预防、治疗肾病综合征和其并发症或延缓其进程。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-14 60/519,9651.AT1-受体拮抗剂或其可药用盐单独或与抗高脂血药、特别是他汀类的组合用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于预防、治疗肾病综合征和其并发症或延缓其进程。2.如权利要求1所述的用途，用于治疗肾病综合征。3.如权利要求1至2中的任何一项所述的选自下列的AT1-受体拮抗剂或其可药用盐单独或与抗高脂血药、特别是选自阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、罗伐他汀和辛伐他汀的他汀类药物或其可药用盐的组合的用途4.如权利要求1至2的任何一项所述的下式的缬沙坦或其盐的用途5.如权利要求1至4中的任何一项所述的用途，其中的他汀类药物为氟伐他汀或其可药用盐。6.如权利要求1至4中的任何一项所述的用途，其中的他汀类药物为匹伐他汀或其可药用盐。7.用于预防、治疗肾病综合征或延缓其进程的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：SS舍蒂，F普拉特，WL戴利，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]