干燥物及其制造法制造技术

本发明专利技术的目的是提供接种牛痘病毒（ｖａｃｃｉｎｉａ　　ｖｉｒｕｓ）的兔的炎症皮肤提取液的具有阻碍类激肽释放酶物质产生活性的干燥物及其制造方法。本发明专利技术涉及一种提取液的干燥物的制造方法，其特征在于，为了制造将接种牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液作为有效成份的固体制剂而进行干燥时，在干燥固化之前，添加糖醇或抗坏血酸并混合，干燥该混合物。通过本制造方法可得到提取液的具有阻碍类激肽释放酶物质产生活性的干燥物，而且使用该干燥物可制造片剂等口服固体制剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及接种了牛痘病毒(vaccinia virus)的兔子的炎症皮肤提取液的干燥物以及该干燥物的制造方法。
技术介绍
接种了牛痘病毒的兔子的炎症皮肤提取液(以下称为提取液)是含有从接种了牛痘病毒的兔子的炎症皮肤组织提取分离出的非蛋白性活性物质的提取液。含有该提取液作为有效成份的医药品的接种了牛痘病毒的家兔的炎症皮肤提取液制剂(商品名神经妥乐平)如《医疗药日本医药品集》(2004年(第27版)，日本医药信息中心编，株式会社时报发行)的第2499～2501页所述，是一种被认为广泛适应于伴随着腰痛、颈肩腕综合症、症状性神经痛、肩周炎、变形性关节症、皮肤病(湿疹、皮炎、荨麻疹)的搔痒、过敏性鼻炎、亚急性脊髓视神经病后遗症的冷感·异常知觉·痛、带状疱疹后神经痛等的非常独特的制剂，作为医疗用医药品，其皮下注射、肌肉注射、静脉注射用注射剂以及片剂均得到制造许可并在市面上销售。该提取液是来自生物体的提取液，未鉴定出其单一的有效成份。因此，有效成份的定量是通过检测其生物活性(效价)进行，具体而言，利用疼痛临界值比正常动物低的慢性应激反应动物——SART应激反应(反复寒冷负荷)鼠来求得镇痛系数的生物学试验法(《日药理志》，第72卷，第5号，573～584页，1976年)。即，用SART应激反应鼠根据炎症足加压法(Randall-Selitto法)进行镇痛试验，求得镇痛系数，根据标准品的镇痛系数求得的ED50值来规定神经妥乐平单位(Neurotropin，NU)。神经妥乐平注射剂每1mL以神经妥乐平单位计，含1.2单位，神经妥乐平片剂每片含4.0神经妥乐平单位。在出售将该提取液作为有效成份的医药品制剂的日本等地方，除上述镇痛活性的定量以外，通过施行确认具有规定水平以上的抑制类激肽释放酶物质产生的活性(下亦称为KPI活性)的效能试验法，来更严格地确保药剂的品质和功效。激肽释放酶是广泛存在于各种动物的血浆和组织中的蛋白质分解酶，已知有包括激肽释放酶-激肽系的酶系。在血浆中，通过血液凝固第XII因子的活化，将非活性的前激肽释放酶转换为活性型血浆激肽释放酶，该生成的血浆激肽释放酶作用于血浆中的高分子激肽原，使作为九肽化学介质的缓激肽游离出来。缓激肽具有因感觉神经刺激导致强烈痛感、因血管扩张导致血压降低、因毛细血管透过性提高导致水肿等各种作用，被认为在发痛、炎症、血液调节方面发挥着重要作用。因此，具有缓激肽游离抑制作用的药剂就表现出镇痛、消炎、抗水肿等各种药效。该提取液已被证明具有抑制缓激肽游离的作用(Eur.J.Pharmacol.，vol.157，No.1，p93～99，1988)，该药理活性基于抑制类激肽释放酶物质产生的作用。而且，还开发了可在体外(in vitro)定量测定药剂的血浆类激肽释放酶物质产生阻碍能的方法(《基础和临床》，第20卷，第17号，8889～8895页，1986年)。本专利技术涉及在制造最终制品的中间阶段得到的干燥物及该干燥物的制造方法，该最终制品具有将接种了牛痘病毒的兔子的炎症皮肤提取液作为有效成份的口服制剂的规格和试验方法所规定的KPI活性。关于提取液的干燥物，在下述专利文献1中，仅记载了在减压下干燥固化等内容，但在由提取液制造口服制剂方面，尚不存在揭示了用于制造具有KPI活性的干燥物的具体方法的现有技术。专利文献1特开昭53-101515号公报。
技术实现思路
当将该提取液制成片剂等用于口服的固体制剂时，需要干燥该提取液。可是，通过通常施行的浓缩干燥等得到的该提取液的干燥物被认为没有KPI活性，所以不能制造具有KPI活性的片剂等固体制剂作为最终制剂。本公司长年致力于研究开发将已制造出售的神经妥乐平注射剂转化为口服制剂，而当时的困难之一是得到具有KPI活性的最终制剂。本申请人发现，用经验性特定方法制造的最终制剂具有KPI活性，完成了神经妥乐平片剂的开发，但申请人将该技术作为技术秘密。本专利技术人等对提取液的用于得到具有KPI活性的干燥物的干燥方法进行了系统的研究，结果发现在干燥固化提取液之前，添加糖醇或抗坏血酸并混合，将其干燥，由此得到具有KPI活性的提取液的干燥物，从而完成了本专利技术。专利技术效果本专利技术提供一种接种了牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液的具有阻碍类激肽释放酶物质产生活性的干燥物，该干燥物最终可用作制造具有KPI活性的片剂、颗粒剂、散剂、细粒等固体制剂的原料。具体实施例方式本专利技术涉及一种接种了牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液的具有阻碍类激肽释放酶物质产生活性的干燥物以及该干燥物的制造方法。具体涉及一种提取液的干燥物的制造方法，其特征在于，当干燥提取液时，在干燥固化之前添加糖醇或抗坏血酸等添加剂并混合，干燥该混合物。利用该制造方法，可得到具有KPI活性的提取液的干燥物，使用该干燥物最终可制造出保持KPI活性的片剂等固体制剂。接种了牛痘病毒的家兔的炎症皮肤提取液等本提取液可利用后述方法制造，本专利技术方法的特征在于，当干燥所得提取液时，在干燥固化提取液前，添加糖醇或抗坏血酸并混合，干燥该混合物。糖醇可举出甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇(lactitol)、帕拉金糖醇(palatinit)、山梨糖醇。添加剂既可使用上述的一种，也可组合使用两种以上。糖醇或抗坏血酸的添加量可根据所用添加剂的种类、提取液浓度等适当设定，在下述实施例1的受验提取液的情况下，优选为0.1重量％以上，为得到再现性很高、且具有高KPI活性的提取液的干燥物，更优选添加0.5重量％以上。干燥方案可采用通常的制剂调制中所采用的浓缩干燥。例如，在温和条件下的浓缩方案可举出不用加热到很高温度、在温浸(Maceration)下(35～45℃)，减压蒸馏除去水分，并减压干燥的方案。再者，将含有上述添加剂的赋形剂等添加到提取液或其浓缩液中并混炼结合后，再造粒干燥，也可得到颗粒状的本专利技术干燥物。提取液的浓缩优选在溶液pH为10以下的条件下进行，为得到具有高KPI活性的提取液的干燥物，更优选为在将pH调整为8.5～9.7的条件下进行。本专利技术的糖醇或抗坏血酸的添加既可在一开始就添加到提取液中，也可在浓缩到某种程度后添加到提取液中，通常在制造固体制剂的情况下，由于在干燥固化后再添加糖类，使最终制造出的干燥物不具有KPI活性。根据本专利技术制造片剂等固体制剂时，可使用各种添加剂来制剂，如《日本药典》(第十四修正版)制剂总则所述，可举出用适当的方法使添加上述糖醇或抗坏血酸并浓缩干燥的提取液的干燥物直接形成颗粒，或在加入赋形剂、粘合剂、崩解剂或其它适当添加剂后与上述干燥物均匀混合的产物形成颗粒，然后添加润滑剂等的压缩成型方法；或将混合产物直接压缩成型的方法等。还可采用在提取液浓缩到某种程度时，添加至少含上述糖醇或抗坏血酸中的一种的赋形剂、以及粘合剂和崩解剂等添加剂均匀混合并混炼，用适当的方法造粒干燥得到干燥物，然后再加入润滑剂等压缩成型的方法，用该方法也可实施将提取液制成片剂的工艺。而且，根据需要，还可添加着色剂、矫味剂等，也可用适当涂敷剂施以剂皮。制造本专利技术干燥物所用提取液可通过将牛痘病毒接种到兔子皮肤上，出了痘的炎症皮肤组织经捣碎，添加提取溶剂除去组织片后，进行除蛋白处理，然后使之吸附在吸附剂上，最后洗提出有效成份而得到。本专利技术的兔子包括属于兔目的所有兔子。即，兔子可以是例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提取液干燥物制造方法，其特征在于，在将接种了牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液干燥时，在干燥固化所述提取液之前，添加糖醇或抗坏血酸并混合，然后干燥该混合物。

【技术特征摘要】
JP 2005-6-17 2005-1773341.一种提取液干燥物制造方法，其特征在于，在将接种了牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液干燥时，在干燥固化所述提取液之前，添加糖醇或抗坏血酸并混合，然后干燥该混合物。2.一种提取液干燥物制造方法，所述干燥物具有阻碍类激肽释放酶物质产生的活性，其特征在于，在将接种了牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液干燥时，在干燥固化所述提取液之前，添加糖醇或抗坏血酸并混合，然后干燥该混合物。3.如权利要求1或2所述的干燥物制造方法，其特征在于，将糖醇或抗坏血酸添加到接种了牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液中并混合，然后浓缩干燥该混合物。4.如权利要求1或2所述的干燥物制造方法，其特征在于，将接种了牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液浓缩，在干燥固化所述提取液之前，添加糖醇或抗坏血酸并混合，然后干燥该混合物。5.如权利要求3或4所述干燥物制造方法，其特征在于，所述提取液的浓缩干燥在pH为10以下的条件下进行。6.如权利要求3或4所述干燥物制造方法，其特征在于，所述提取液的浓缩干燥在pH为8.5～9.7的条件下进行。7.如权利要求1～6任一项所述的干燥物制造方法，其特征在于，作为糖醇使用选自甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇、帕拉金糖醇和山梨糖醇中的任一种或两种以上。8.一种干燥物，其特征在于，在将接种了牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液干燥时，在干燥固化所述提取液之前，添加糖醇或抗坏血酸并混合，然后干燥该混合物而得到的提取液干燥物。9.一种干燥物，其特征在于，将接种了牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液干燥时，在干燥固化所述提取液之前，添加糖醇或抗坏血酸并混合，干燥该混合物而得到的提取液干燥物，所述提取液干燥物具有阻碍类激肽释放酶物质产生的活性。10.如权利要求8或9所述干燥物，其特征在于，将糖醇或抗坏血酸添加到接种了牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液中并混合，浓缩干燥所述混合物而得到。11.如权利要求8或9所述干燥物，其特征在于，将接种了牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液浓缩，在干燥固化所述提取液之前，添加糖醇或抗坏血酸并混合，然后干燥所述混合物而得到。12.如权利要求10或11所述干燥物，其特征在于，所述提取液的浓缩干燥在pH为10以下的条件下进行。13.如权利要求10或11所述干燥物，其特征在于，所述提取液的浓缩干燥在pH为8.5～9.7的条件下进行。14.如权利要求8～13任一项所述的干燥物，其特征在于，作为糖醇使用选自甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇、帕拉金糖醇和山梨糖醇中的任一种或两种以上。15.一种干燥颗粒，其特征在于，将接种了牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液浓缩，在干燥固化所述提取液之前，添加含有至少一种糖醇或抗坏血酸的赋形剂并混炼，将该混炼物造粒干燥而得到所述提取液的干燥颗粒。16.一种干燥颗粒，其特征在于，将接种了牛痘病毒的兔的炎症皮肤提取液浓缩，在干燥固化所述提取液之前，添加含有至少一种糖醇或抗坏血酸的赋形剂并混炼，将该混合物造粒干燥得到干燥颗粒，所述提取液干燥颗粒具有阻碍类激肽释放...

【专利技术属性】
技术研发人员：黑桥正晴，芝山洋二，
申请(专利权)人：日本脏器制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]