用于制备可口腔给药的固态药物组合物的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备可口腔给药的固态药物组合物的方法及其用于预防和／或治疗疾病的用途，所述组合物包含亲水形式的５－氯－Ｎ－（｛（５Ｓ）－２－氧－３－［４－（３－氧－４－吗啉基）－苯基］－１，３－噁唑烷－５－基｝－甲基）－２－噻吩羧酰胺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于制备可口腔给药的固态药物组合物的方法及其用于预防和/或治疗疾病的用途，所述组合物包含亲水形式的5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺。5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)是凝血因子Xa的可口腔给药的低分子量抑制剂，其可以用于预防和/或治疗各种血栓栓塞疾病(例如参见WO-A01/47919、其公开文本通过引入作为参考)。如果下文中谈论到活性物质(I)，那么其中包括5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)的所有变体和各种水合物。所述活性物质(I)具有较差的水溶性(约7mg/L)。因此导致难于口服生物利用和提高的吸收率的生物变化性。为了提高口腔生物利用率在过去记载有各种构思通常使用了活性物质的溶液，所述溶液例如可以填充到柔软的明胶胶囊中。由于活性物质(I)难以溶解在用于该目的合适的溶剂中，这种选择在该情况下不可行，因为其中必需的剂量浓度将导致不再可吞咽的胶囊尺寸。一种可供替换的方法提出使活性物质无定形化。在此，这种解决方法也被证实是有问题的，因为活性物质(I)在药物可接受的溶剂例如乙醇或者丙酮中也是难溶的。而且因为高的活性物质熔点(约230℃)，通过熔融方法使该活性物质无定形化也是不利的，因为在制备中产生了不理想的高分解组分含量。此外，以环己烯巴比妥和苯妥英为例记载了使疏水性活性物质亲水化的方法(Lerk，Lagas，Fell，Nauta，Journal of PharmaceuticalSciences第67卷，第7期，1978年7月，第935-939页“Efiect ofHydrophilization of Hydrophobic Drugs on Release Rate fromCapsules”；Lerk，Lagas，Lie-A-Huen，Broersma，Zuurman，Journalof Pharmaceutical Sciences第68卷，第7期，1979年5月，第634-638页“In Vitro and In Vivo Availability of Hydrophilized Phenytoinfrom Capsules”)。在此，这种活性物质微粒在基本上免去附聚步骤的条件下在混合器中与甲基纤维素或者羟乙基纤维素溶液混合并随后干燥。随后无需进一步处理，将由此得到的活性物质填充到硬明胶胶囊中。令人惊讶的是，现已发现，在湿法造粒阶段特殊处理活性物质(I)的表面起到了改善吸收性能的作用。在制备可口腔给药的固态药物组合物中使用亲水形式的活性物质(I)导致由此得到的制剂的显著提高的生物利用率。本专利技术的主题在于用于制备含亲水形式的5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺的可口腔给药的固态药物组合物的方法，其中，(a)首先通过湿法造粒制备含有亲水形式的活性物质(I)的颗粒，(b)然后视需要在添加对药物合适的添加剂的情况下将该颗粒转移到药物组合物中。在方法步骤(a)中的湿法造粒可以在混合器(＝混合造粒)或者在流化床(＝流化层造粒)中进行，优选流化床造粒。在湿法造粒时，活性物质(I)可以作为固体物质添加到预混物(储备液)中或者悬浮在造粒液体中。优选将悬浮在造粒液体中的活性物质(I)引入到湿法造粒中(悬浮方法)。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述活性物质(I)以结晶形式使用。在本专利技术的一个特别优选的实施方案中，所述结晶活性物质(I)以微粉化形式使用。其中活性物质(I)优选具有低于10μm、尤其优选1-8μm的平均粒度X50和低于20μm、尤其低于15μm的X90(90％的比例)。本专利技术所用的造粒液体含有溶剂、亲水粘合剂和视需要的湿润剂。其中亲水粘合剂分散或者优选溶解在造粒液体中。作为造粒液体的溶剂可以使用有机溶剂，例如乙醇或者丙酮，或水或者它们的混合物。优选使用水作为溶剂。作为造粒液体的亲水性粘合剂使用对药物合适的亲水添加剂，优选本身溶于造粒液体的溶剂中的添加剂。优选地，其中使用亲水性聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(钠盐和钙盐)、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、L-HPC(低取代的HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸的聚合物及其盐、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如KollidonVA64，BASF)、明胶、瓜耳胶、部分水解的淀粉、藻酸盐或者黄原胶。尤其优选使用HPMC作为亲水性粘合剂。其中亲水性粘合剂的浓度(以药物组合物的总质量计)可以为1-15％、优选1-8％。作为视需要存在的造粒液体的湿润剂可以使用对药物合适的湿润剂(表面活性剂)。可以示例性提及硫酸脂肪醇酯的钠盐例如月桂基硫酸钠，磺基琥珀酸盐例如二辛基磺基琥珀酸钠，多元醇的脂肪酸偏酯例如甘油单硬脂酸酯，脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯，多羟基亚乙基脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如多乙二醇-脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇-脱水山梨糖醇单硬脂酸酯或者聚乙二醇-脱水山梨糖醇单油酸酯，多羟基亚乙基脂肪醇醚，多羟基亚乙基脂肪酸酯，环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物(Pluronic)或者乙氧基化的甘油三酯。优选使用月桂基硫酸钠作为湿润剂。所述湿润剂视需要以0.1-5％、优选0.1-2％的浓度(以药物组合物的总质量计)使用。在湿法造粒的预混物(储备液)中含有其他对药物合适的添加剂。可以示例性提及-填料和干粘合剂例如纤维素粉末、微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖(无水或者作为水合物，例如一水合物)、右旋葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或者麦芽糖糊精。-崩解促进剂(崩解剂)如羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素(交联的羧甲基纤维素)、交聚维酮(交联的聚乙烯基吡咯烷酮)、L-HPC(低取代的羟丙基纤维素)、羧甲基淀粉钠、土豆淀粉的羟乙酸钠、部分水解淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉或者土豆淀粉。在具有改性(延迟的)活性物质释放的片剂制剂情况下，可以不含崩解促进剂(崩解剂)而含有影响释放速率的物质。可示例性提及羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、半乳甘露聚糖、黄原胶、甘油酯、蜡、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物或者甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物。在方法步骤(a)中得到的颗粒随后在方法步骤(b)中转移到根据本专利技术的药物组合物中。方法步骤(b)包括例如压片、填入胶囊(优选硬明胶胶囊)或者作为囊剂填充，这些步骤均根据本领域技术人员熟悉的常规方法，视需要在添加其他对药物合适的添加剂的情况下进行。作为对药物合适的添加剂可以示例性提及-润滑剂、滑动剂、流动调节剂，例如富马酸、本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备含亲水形式的５－氯－Ｎ－（｛（５Ｓ）－２－氧－３－［４－（３－氧－４－吗啉基）－苯基］－１，３－噁唑烷－５－基｝－甲基）－２－噻吩羧酰胺（Ⅰ）的可口腔给药的固态药物组合物的方法，其特征在于，（ａ）首先通过湿法造粒制备含有亲水形式的活性物质（Ⅰ）的颗粒，（ｂ）然后视需要在添加对药物合适的添加剂的情况下将该颗粒转移到药物组合物中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-11-27 10355461.01.用于制备含亲水形式的5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)的可口腔给药的固态药物组合物的方法，其特征在于，(a)首先通过湿法造粒制备含有亲水形式的活性物质(I)的颗粒，(b)然后视需要在添加对药物合适的添加剂的情况下将该颗粒转移到药物组合物中。2.权利要求1的方法，其特征在于，采用流化床造粒作为湿法造粒方法。3.权利要求1或2的方法，其特征在于，使用结晶形式的活性物质(I)。4.权利要求3的方法，其特征在于，使用微粉化形式的活性物质(I)。5.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于，将悬浮在造粒液体中的活性物质(I)引入到湿法造粒过程中。6.权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于，所述药物组合物是快速释放活性物质(I)的片剂。7.通过权利要求1的方法制备的可口腔给药的固态药物组合物。8.含有亲水形式的5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)的可口腔给药的固态药物组合物。9.权利要求8的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：K本克，
申请(专利权)人：拜耳先灵制药股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]