本发明专利技术涉及口服给药的药物组合物，包括δ－氨基－γ－羟基－ω－芳基－链烷酸酰胺肾素抑制剂作为活性成分。本发明专利技术特别涉及包括所述活性成分和至少一种吸收促进赋形剂的微乳预浓缩物形式的盖仑制剂，该预浓缩物提供可自发分散的油包水型微乳，在水性介质例如胃液中经进一步稀释，其可转化成水包油型微乳。本发明专利技术还涉及其制备方法以及其作为药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及口服给药的药物组合物，包括δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物作为活性成分，例如披露在美国专利US 5,559,111中的那些化合物，特此将其全部内容引入本文作为参考。本专利技术特别涉及包括所述活性成分和至少一种吸收促进赋形剂的微乳预浓缩物形式的盖仑制剂，所述的预浓缩物提供可自发分散的油包水型微乳，在水性介质如胃液中经进一步稀释，其可转化成水包油型微乳。本专利技术还涉及其制备方法及其作为药物的用途。
技术介绍
δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物为一类有效的肾素抑制剂，它们构成与一般给药且特别是盖仑制剂相关的非常特别的难题，包括药物的生物利用度和受试者之间和自身剂量反应的差异性的问题，由此迫切需要研发非常规剂型。在口服递药的常用乳剂(或粗乳)中应用微乳有许多优点。微乳可自发形成，不需要输入高度的能量并且由此易于制备和商业化应用的扩大生产；它们因其小的粒径而具有热力学稳定性并且由此具有长贮存期限；它们具有各向同性澄清外观，从而可以通过分光镜手段监测；它们具有相对低的粘度且由此易于输送和混合；它们具有大的界面积，这加速了表面反应；它们具有低界面张力，由此具有柔韧性和高穿透力；最后，它们提供了改善药物增溶性和防止酶水解的可能性。此外，微乳在添加过量分散相或对温度改变反应时可以发生相转化，并且这就是这些可以影响药物在体外和体内从微乳中释放的系统的特性。例如，如美国专利US 5,633,226中所述，在内部亲水相中含有例如水溶性药物的w/o微乳在直接对动物体，包括人体给药时，体液自身足以将w/o微乳转化成o/w微乳，由此在原位缓慢释放药物。这相对于使用水的预转化特别有利，原因在于采用的是体液，所以给予的液体总体积较小。这种方法特别可用于给予诸如肽类、蛋白质或其它带有易于受到酶攻击的键的分子这类药物的给药，其中油可以保护药物，直到当体液转化乳剂时才缓慢释放。例如，基于脂质的微乳在促进不同药物，包括肽类的生物利用度中的应用早已描述在GB 2,222,770和国际PCT专利申请WO 94/08605中。这样，GB 2,222,770中披露了用于高度疏水性的环孢素肽类的微乳和相应的微乳预浓缩物。因此，合适的预浓缩物包括1，2-丙二醇作为亲水性成分、辛酸-癸酸甘油三酯作为亲脂性成分，以及聚氧乙烯乙醇酸化(glycolated)氢化蓖麻油和甘油单油酸酯(比例11∶1)的混合物作为表面活性剂-辅助表面活性剂。然后可以用水将这类制剂稀释成非w/o的o/w微乳。WO 94/08605中描述了自乳化w/o微乳，包括(i)亲脂相，其中油和低HLB表面活性剂为中链和长链脂肪酸成分的物理混合物；(ii)高HLB表面活性剂；和(iii)包括水溶性治疗剂的亲水相。微乳一般为所述成分在接触水性介质时自发或基本上自发形成的轻度不透明的、发乳白光的、透明的或基本上透明的胶态分散体。微乳在热力学上稳定并且一般含有平均直径小于约200nm(2000)的分散小滴。一般来说，微乳包括具有平均直径小于约150nm(1500)，一般小于100nm，一般大于10nm的小滴或液体纳米粒，并且它们在长达24小时的期限内是稳定的。微乳的形成一般包括三种或多种成分的组合，例如亲水相，例如水或聚乙二醇；亲脂相油；以及表面活性剂。形成w/o或o/w微乳的趋势受到亲脂相和表面活性剂特性的影响。文中将微乳预浓缩物定义为在水性介质中自发形成微乳的组合物，例如在水中按照例如约1∶1-约1∶300，优选约1∶1-约1∶70，更优选约1∶1-约1∶10稀释时，或在口服给药后在胃液中稀释时。优选本专利技术的微乳预浓缩物包括亲水相、亲脂相和表面活性剂，它们在混合时形成例如稳定的w/o微乳或其它胶束组合物。表面活性剂便利地根据经验尺度分类，这称之为亲水亲油平衡值(HLB)，范围在1-20。一般来说，使用具有约2.5-6的HLB值的表面活性剂(或乳化剂)形成w/o微乳，而使用具有约8-约18HLB值的表面活性剂则形成o/w微乳。长期以来已经认识到低界面张力促成了微乳的热力学稳定性。有关微乳的一般性综述可以在例如Kahlweit在《科学》(Science)，240，617-621(1988)中找到。辅助表面活性剂，通常为短链醇的作用在于通过透过表面活性剂膜增加界面的流动性，且由此因表面活性剂分子之间的空隙空间而生成无序膜。不过，辅助表面活性剂在微乳中的应用是任选的，并且不含醇的自乳化乳剂和微乳在文献中有描述，例如Pouton等《国际药物杂志》(Int.Journalof Pharmaceutics)，27，335-348(1985)；和Osborne等《分散科学技术杂志》(J.Disp.Sci.Tech.)，9，415-423(1988)。
技术实现思路
根据本专利技术，目前已经发现含有δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂的具有特别引人注目的生物利用度特征和降低的受试者之间和自体生物利用度参数差异性的稳定药物组合物可作为微乳预浓缩物获得，特别是作为w/o预浓缩物。本专利技术的组合物包括至少一种赋形剂，它通过抑制流出或促进跨细胞吸收，例如通过增加膜流动性促进活性成分的口服吸收，由此将基本上减少以前所遇到的困难。已经证明本专利技术的组合物能够以同时促进和降低个体受试者及其之间的吸收/生物利用度差异性的方式实现有效给药。因此，本专利技术可以使用这类δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物的耐受剂量水平实现有效的治疗，并且能够使每一个体的日剂量需要接近标准化和最优化。因此，可以减少可能的不期望的副作用的发生，并且可以降低总体治疗成本。本专利技术所适用的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物为那些具有肾素抑制活性的任意化合物且由此它们具有例如作为治疗如下疾病的治疗剂的药物应用高血压；动脉粥样硬化；不稳定的冠状动脉综合征；充血性心力衰竭；心脏肥厚；心脏纤维化；梗死后心肌病；不稳定的冠状动脉综合征；舒张期功能障碍；慢性肾脏疾病；肝纤维化；因糖尿病导致的并发症如肾病、血管病变和神经病；冠状血管疾病；血管成形术后再狭窄；眼内压升高；青光眼；异常血管生长；醛甾酮过多症；认知缺损；阿尔茨海默氏病；痴呆；焦虑状态和认知障碍。因此，本专利技术提供了包括在吸收促进载体介质中的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂作为活性成分的药物组合物，所述的吸收促进载体介质包括(a)亲脂性成分；(b)高HLB表面活性剂；和(c)亲水性成分；该组合物在混合时形成稳定的微乳预浓缩物。优选所述的亲脂性成分包括低HLB表面活性剂。更优选所述的亲脂性成分包括基于中链或长链脂肪酸或其脂肪酸混合物的低HLB表面活性剂，和为中链或长链脂肪酸甘油三酯或其甘油三酯类混合物的油。最优选所述的亲脂性成分包括基于中链脂肪酸或其脂肪酸混合物的低HLB表面活性剂，和为中链脂肪酸甘油三酯或其甘油三酯类的混合物的油。优选所述的亲脂性成分中的中链脂肪酸具有8-12个碳原子。最好本专利技术的吸收促进载体介质成分可以均由吸收促进赋形剂组成。不过，仅有一种吸收促进成分可能就足够，例如高HLB表面活性剂。优选将活性成分溶于载体介质的亲水性成分中以形成药物组合物，它在混合时形成稳定的微乳预浓缩物。优选本专利技术的微乳预浓缩物为在给药或用水性介质稀本文档来自技高网...
【技术保护点】
口服给药的药物组合物，包括在吸收促进载体介质中的δ－氨基－γ－羟基－ω－芳基－链烷酸酰胺肾素抑制剂，所述的吸收促进载体介质包括：（ａ）亲脂性成分；（ｂ）高ＨＬＢ表面活性剂；和（ｃ）亲水性成分；该组合物在混合时形成稳定的微乳预浓缩物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-12-19 60/531,562;US 2004-2-25 60/547,6761.口服给药的药物组合物，包括在吸收促进载体介质中的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂，所述的吸收促进载体介质包括(a)亲脂性成分；(b)高HLB表面活性剂；和(c)亲水性成分；该组合物在混合时形成稳定的微乳预浓缩物。2.权利要求1的药物组合物，其中所述的亲脂性成分包括低HLB表面活性剂。3.权利要求2的药物组合物，其中所述的亲脂性成分包括基于中链或长链脂肪酸或其脂肪酸混合物的低HLB表面活性剂，和为中链或长链脂肪酸甘油三酯或其甘油三酯类混合物的油。4.权利要求3的药物组合物，其中所述的亲脂性成分包括基于中链脂肪酸或其脂肪酸混合物的低HLB表面活性剂，和为中链脂肪酸甘油三酯或其甘油三酯类混合物的油。5.权利要求4的药物组合物，其中所述的微乳预浓缩物为油包水型微乳形式，在给药或用水性介质稀释时，它自发转化成水包油型微乳。6.权利要求4的药物组合物，其中δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂具有如下通式或其药物上可接受的盐 其中R1为C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；R2为C1-4烷基或C1-4烷氧基；而R3和R4独立地为支链C3-4烷基。7.权利要求6的药物组合物，其中δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂为通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为3-甲氧基丙氧基；R2为甲氧基；而R3和R4为异丙基。8.权利要求7的药物组合物，其中δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂为(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺半富马酸盐。9.权利要求8的药物组合物，其中所述的微乳预浓缩物为油包水型微乳形式，在给药或用水性介质稀释时，它自发转化成水包油型微乳。10.权利要求6的药物组合物，其中亲脂性成分中的中链脂肪酸具有8至12个碳原子。11.权利要求10的药物组合物，其中所述的油选自丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯和甘油三-辛酸酯/癸酸酯。12.权利要求6的药物组合物，其中所述的低HLB表面活性剂具有范围约2.5至约6的HLB值。13.权利要求6的药物组合物，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：I奥汀格尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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