本发明专利技术提供了治疗人体癌症的方法。在一方面，联合剂量范围在０．５到１ｍｇ／ｍ↑［２］之间的ＥＴ－７４３来施用有效治疗量的紫杉醇。在相关方面，联合剂量范围在８０和１４０ｍｇ／ｍ↑［２］之间的紫杉醇来施用有效治疗量的ＥＴ－７４３。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及将海鞘素-743和包含该化合物的产品用于治疗癌症。具体而言，本专利技术涉及与紫杉醇联合使用海鞘素-743来治疗癌症。
技术介绍
癌症包括一组恶性肿瘤，其可以被分成两类癌(carcinoma)，其包括在临床上观察到的大部分病例，和其它较少发生的癌症，其包括白血病、淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤和肉瘤。癌在上皮组织中具有它们的起源，而肉瘤形成自结缔组织和在中胚层组织中具有它们起源的那些结构。肉瘤可以影响，例如肌肉或骨并且发生在骨、膀胱、肾、肝、肺、腮腺、脾等中。癌症是侵入性的并倾向于转移到新位点。其直接扩散到周围组织中，并还可以通过淋巴和循环系统散布。可以获得用于癌症的许多治疗方法，包括对定位疾病进行外科手术和辐射，以及药物。但是，在许多癌症类型上的可获得的治疗方法的效率是有限的，并且需要显示临床益处的新的改进形式的治疗方法。这对于患有晚期和/或转移性疾病的那些患者是尤其适用的。这对于以前经过确定疗法治疗后复发进行性疾病的患者也是适用的，对于所述确定疗法，具有相同疗法的进一步治疗由于获得的抗性通常是无效的或由于相关的毒性在施用该疗法中受到限制。化学疗法是癌症治疗中的重要部分，因为具有远距离转移灶的晚期癌症的治疗需要它，并且其通常对于在外科手术前减少肿瘤是有帮助的，基于各种作用方式，已经开发了许多抗癌药物。最常见使用的抗癌药剂的类型包括DNA烷化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺)，抗代谢药(例如，甲氨蝶呤，叶酸拮抗剂，和5-氟尿嘧啶，嘧啶拮抗剂)，微管干扰剂(disrupters)(例如，长春新碱，长春碱，紫杉醇)，DNA插入剂(例如，紫杉醇，柔红霉素，顺铂)，和激素疗法(例如，他莫昔芬，氟他胺)。理想的抗肿瘤药物将选择性杀死癌症细胞，并对非-恶性细胞具有相对其毒性而言的广泛的治疗指数。即使在延长对药物的暴露时间后，其仍将保持针对恶性细胞的功效。不幸的是，目前的化学疗法都不具有理想的模式。大部分具有非常窄的治疗指数并在实际上每种情况中，暴露于轻微亚致死浓度的化疗药物的癌细胞将形成对这种药剂的抗性，以及对一些其它抗肿瘤药的相当频繁的交叉抗性。所述海鞘素(本文缩写为ETs)是分离自海洋被囊动物Ecteinascidiaturbinata的非常有效的抗肿瘤药剂。以前在专利和科学文献中已经报道了一些海鞘素。见，例如，美国专利号5,089,273，其描述提取自热带海洋无脊椎动物Ecteinascidia turbinata的化合物，并在那里将其称为海鞘素729，743，745，759A，759B和770。这些化合物在哺乳动物中作为抗菌药和/或抗肿瘤药是有用的。美国专利号5,478,932描述分离自加勒比海被囊动物Ecteinascidia turbinata的抗肿瘤药，其提供针对P388淋巴瘤，B16黑色素瘤，M5076卵巢肉瘤，Lewis肺癌，和LX-1人肺和MX-1人乳腺癌异种移植物的体内保护。ETs的其中之一，海鞘素-743(ET-743)是分离自海洋海鞘类(ascidian)Ecteinascidia turbinata的新的四氢异喹啉生物碱，其在鼠和人肿瘤中具有相当大的体外和体内抗肿瘤活性，并且目前处于临床试验中。ET-743具有针对在无胸腺小鼠生长的多种人肿瘤异种移植物的有效抗肿瘤活性，所述肿瘤包括黑素瘤和卵巢及乳腺癌。ET-743在癌症患者中的临床发展计划起自I期研究，所述I期研究研究了1小时，3小时，24小时和72小时的静脉内输注时间表和每天1小时×5(d×5)的时间表(schedule)。在具有肉瘤和乳腺癌和卵巢癌的患者中观察到了有前景的应答。因此，目前在具有多种肿瘤疾病的癌症患者中，在一些二期临床试验中进行了对这种新药物的深入研究。在WO 0069441中给出了在ET-743用于治疗人体癌症的应用中的另外的细节，将其全部内容并入本文作为参考。在第8页和第9页，该专利说明书说明ET-743可以与另一种药物一起用在联合疗法中。提供了其它药物的候选物的列表并且提及了紫杉醇。ET-743的最近的综述，其化学性质，作用机制和临床前及临床发展可以见于Kesteren，Ch.Van等，2003，Anti-Cancer Drugs，14(7)，页487-502″Yondelis(trabectedin，ET-743)the development of an anticancer agent ofmarine origin″，及其参考文献。使用具有不同作用机制的药物的联合疗法是一种被接受的治疗方法，其有助于阻止被治疗的肿瘤的抗性形成。已经研究了与其它抗癌药剂联合的ET-743的体外活性，见，例如WO 02 36135，将其全部内容并入本文作为参考。具体而言，WO 0236135提及ET-743与紫杉醇的联合。在动物模型中的测试表明了效果。Takahashi等在Clinical Cancer Research，73251-3257，2001，报道了在软组织肉瘤细胞中，由海鞘素-743(ET-743)与多柔比星或紫杉醇产生的顺序依赖型的细胞毒性的增加。它们使用了两种软组织肉瘤细胞系，并报道当紫杉醇在ET-743前施用时，ET-743和紫杉醇导致强烈的细胞毒性协同作用，但是少于当ET-743与紫杉醇同时或在其之前施用的附加毒性。在Cancer Research 626909-6915，2002中，Takahashi等描述了在体外和在体内在人乳腺癌细胞系中进行的海鞘素-743和紫杉醇的顺序依赖型协同的细胞毒性的研究。他们发现在ET-743前用紫杉醇进行预处理是在三种乳腺癌细胞系中最有效的联合，并且在ET-743之后使用紫杉醇的顺序治疗增加了在具有癌异种移植物的裸鼠中的抗肿瘤效果，而无增加的毒性。本专利技术的目标是提供基于ET-743和紫杉醇的有效的癌症联合治疗方法。专利技术简述按照本专利技术，我们提供了用于治疗人的癌症的联合疗法，所述疗法使用周期性(cyclical)给药方案应用海鞘素-743和紫杉醇。提供了典型的给药方案用于进行联合疗法。从I期临床试验，我们已经确定了在人中ET-743和紫杉醇的联合是可容许的和可行的，并且在给定的剂量和方案，存在抗肿瘤活性的证据。我们还提供了治疗癌症患者的方法，其包括以特定的顺序施用ET-743和紫杉醇。ET-743和紫杉醇在预定周期的基础上进行适合地施用。我们还提供ET-743在药物制备中的用途，所述药物用于进行治疗的方法。我们还提供紫杉醇在药物制备中的用途，所述药物用于进行治疗的方法。我们提供ET-743和紫杉醇在制备药物中的用途，所述药物用于进行治疗的方法。专利技术详述ET-743是由下式所代表的天然化合物 式用于本文时，术语“ET-743”还覆盖在施用给接受者后能够提供(直接或间接)化合物ET-743的任何药用盐、酯、溶剂化物、水合物或前药化合物。可以按照本领域已知的方法进行盐和其它衍生物和前药的制备。典型地，将ET-743以无菌冻干产品供应和贮存，其中ET-743和赋形剂在足以治疗用的制剂，特别是包含甘露醇和缓冲到足够pH的磷酸盐的制剂中。将按照给药时间表来选择ET-743的剂量，所述时间表考虑了在服药限制毒性上的现存数据，对于其见例如被并入的WO专利说明书，并还见Kesteren本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗人体癌症的方法，其包括联合剂量范围在０．５和１ｍｇ／ｍ↑［２］之间的ＥＴ－７４３施用有效治疗量的紫杉醇。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-14 60/520,3301.一种治疗人体癌症的方法，其包括联合剂量范围在0.5和1mg/m2之间的ET-743施用有效治疗量的紫杉醇。2.一种治疗人体癌症的方法，其包括联合剂量范围在80和140mg/m2之间的紫杉醇施用有效治疗量的ET-743。3.按照权利要求1或2的方法，其中紫杉醇和ET-743被提供为单独的药物在不同的时间进行施用。4.按照权利要求3的方法，其中紫杉醇在ET-743的施用之前进行施用。5.按照权利要求4的方法，其中紫杉醇和ET-743通过静脉内注射进行施用。6.按照权利要求5的方法，其中静脉内注射的输注时间是对于紫杉醇多至3小时而对于ET-743多至24小时。7.按照权利要求6的方法，其中对于静脉内注射的输注时间是对于紫杉醇约1小时而对于ET-743约3小时。8.按照权利要求7的方法，其中以1-6周的间隔进行所述输注。9.按照权利要求8的方法，其中所述输注以2周的间隔进行输...
【专利技术属性】
技术研发人员：EK罗文斯基，Q兆聪朱，JMJ多纳克，LL拉萨罗，
申请(专利权)人：马尔药品公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]
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