和厚朴酚脂质体冻干粉制剂及其在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及和厚朴酚脂质体冻干粉制剂及其在制备治疗恶性肿瘤的药物中的新应用，所述恶性肿瘤为肺癌，乳腺癌；本发明专利技术和厚朴酚脂质体冻干粉制剂还涉及与放疗和／或化疗药物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的新应用，与化疗药物顺铂、紫杉醇和阿霉素联合使用能产生良好的增敏和增效作用；本发明专利技术的制剂包含：和厚朴酚２０－５０份、聚乙二醇－磷脂酰乙醇胺５－１５份、卵磷脂４０－６０份、胆固醇５－１５份，各组分均为重量份。本发明专利技术和厚朴酚脂质体冻干粉制剂能充分溶于制备治疗恶性肿瘤的药物的溶剂中，从而改善和厚朴酚在体内的吸收和稳定性、延长在体内循环时间、提高和厚朴酚的药代动力。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及和厚朴酚脂质体冻干粉制剂及其应用，特别涉及在制备治疗恶性肿瘤的药物中的新应用，还涉及与放疗和/或化疗药物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的新应用。
技术介绍
肿瘤是多机制的复杂疾病，威胁着人类的健康，尤其是恶性肿瘤更是威胁人类健康的大敌。目前治疗恶性肿瘤的措施仍采用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。但在放射治疗或化学治疗肿瘤过程中，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对骨髓、消化道、肝、肾等某些正常组织和细胞带来损害。如化疗过程可造成从口腔到肠整个消化道黏膜炎症、出血和感染，化疗病人有明显恶心和呕吐，尤其顺铂、氮芥、亚硝基脲类等药物可引起严重恶心呕吐。其次应用阿霉素、5-氟脲嘧啶药物的病人56％发生呕吐，用止吐药对这些病人亦无效。在放射治疗过程中，由于多数实体肿瘤均存在一定比例的乏氧细胞，对低线性能量转移辐射相当抗拒，这是导致放射治疗效果不好的原因之一。这也是制约肿瘤的放疗和化疗治疗的重要因素。近30多年来，在放疗或化疗中对其药物增敏的研究从未间断，从乏氧细胞增敏剂到生物还原药物，新药层出不穷，但至今仍未找到令人满意的增敏剂。随着天然药物的开发、研究水平不断提高，从天然来源物质中寻找对放疗、化疗治疗肿瘤具有增强敏感作用的活性化合物或药物组合物，并进一步通过改变剂型以期获得更具有临床价值的在制备预防或治疗恶性肿瘤药物中的新用途成为研究热点。这类药物主要作用于相关的恶性肿瘤细胞上，一方面提高对肿瘤细胞的杀伤力，另一方面减少对正常组织细胞带来的损害，可以帮助肿瘤患者顺利地完成放疗和/或化疗的治疗，从而进一步提高肿瘤患者的生存率。和厚朴酚的药理活性的研究已有诸多报道，和厚朴酚(honokiol)是中药厚朴(Magnoliaof ficinalis Rehd et Wils)中分离出来的一种具有生物活性的小分子物质，其结构式为 诸多研究结果已表明，和厚朴酚具有诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤血管形成和抑制肿瘤细胞增殖、提高维甲酸与维生素D3对细胞分化、阻止肿瘤细胞转移等作用；和厚朴酚还具有对多种肿瘤显示较强的抗肿瘤活性；此外，它还具有对肿瘤细胞的抑制表现出非常高的选择性，能选择性的杀死恶性肿瘤细胞，而对正常造血系统和免疫功能的损伤小，在有效剂量范围内毒副作用小等功能。国内已有和厚朴酚应用于治疗抑制血管生成，应用于在制备治疗抗肿瘤药物中的用途，如申请号200410025653.1，200410025780.1的中国专利技术专利申请已有公开。从植物中提取的和厚朴酚同许多脂溶性天然产物类似，难溶于水及许多药用溶剂，因此，阻碍了和厚朴酚在临床上的广泛应用。目前对和厚朴酚的研究主要采用将和厚朴酚与脂肪乳剂或聚乙二醇等增溶剂，如intralipid制备成乳液，对动物进行腹腔注射(Xianhe Bai，Francesca Cerimele，et al.Honokiol，a Small Molecular Weight Natural Product，Inhibits Angiogenesis in Vitro and Tumor Growth in Vivo.[J]The Juurnal ofbiological chemistry.2003，37(278)35501-35507.Fei Chen，Tao Wang，Yi-Feng Wu，Ying Gu，Xiao-Li Xu，Shu Zheng，Xun HuHonokiolA potent chemotherapy candidatefor human colorectal carcinoma.[J]World J Gastroenterol 2004；10(23)3459-3463)，该方法虽然解决了和厚朴酚的水溶性问题，并没有改善含有和厚朴酚的药物组合物的药代动力学，也不能延长和厚朴酚在体内的循环时间，以实现和厚朴酚的靶向治疗。这就迫切需要选择理想的药物载体，一方面改变和厚朴酚的制剂剂型，另一方面选择给药载体既能克服和厚朴酚水溶性和药代动力学差的缺陷，又不会带来过敏反应等副作用。采用脂质体作为抗肿瘤药物载体，对淋巴系统定向性和对癌细胞的亲和性，可改变药物在组织中的分布，使药物选择性地杀死癌细胞或抑制癌细胞的繁殖，从而提高疗效，减少剂量，降低毒性，减轻变态和免疫反应。BuckeWE等(Vieweg J.Efficient genetransfer with adeno-associated virus based plasmids complexed to cationicliposomes for gene therapy of human prostate cancer[J]CancerRes，1995，552366.)，通过在磷脂膜中掺人PEG、Tween80等物质，不仅有效的提高了载药脂质体的稳定性，而且它在血液中驻留时间长，从而延长药物在体内的循环时间。提高药物的生物利用度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种和厚朴酚脂质体冻干粉制剂，该制剂是采用脂质体药物载体包裹具有活性成分的和厚朴酚，不仅克服了现有同类药物组合物的缺陷，使和厚朴酚具有很好的稳定性和膜通透性，而且还能使具有活性成分的和厚朴酚易溶于药用的溶剂中，进行静脉滴注，以延长和厚朴酚在体内的循环时间，从而提高和厚朴酚的药代动力。本专利技术的另一目的还涉及和厚朴酚脂质体冻干粉制剂在制备治疗恶性肿瘤的药物中的新应用。本专利技术的又一目的还涉及和厚朴酚脂质体冻干粉制剂与放疗和/或化疗药物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的新应用。本专利技术的目的由以下的技术方案来实现的。本专利技术和厚朴酚脂质体冻干粉制剂，该制剂包含和厚朴酚20-50份、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺5-15份、卵磷脂40-60份、胆固醇5-15份，其中，卵磷脂与胆固醇的配比为3-12∶1，聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子质量为2000-8000，以上各组分均以重量计。本专利技术的制剂中，所述的聚乙二醇的分子质量为2000时，加入聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的量为5-15份。本专利技术的制剂中，所述的聚乙二醇的分子质量为2000时，加入聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的量为10-15份。本专利技术的制剂中，所述的聚乙二醇的分子质量为4000时，加入聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的量为5-11份。本专利技术的制剂中，所述的聚乙二醇的分子质量为8000时，加入聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的量为8-10份。本专利技术的制剂中，所述的卵磷脂与胆固醇的配比为3∶1。本专利技术和厚朴酚脂质体冻干粉制剂在制备治疗恶性肿瘤的药物中的新应用。本专利技术所述的应用，其中，所述的恶性肿瘤选自肺癌，或乳腺癌。本专利技术和厚朴酚脂质体冻干粉制剂与放疗和/或化疗药物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的新应用。本专利技术所述的应用，其中，所说的化疗药物选自顺铂，或紫杉醇，或阿霉素。本专利技术和厚朴酚脂质体冻干粉制剂与放疗和/或化疗药物联合用药，能产生良好的增敏和增效作用，能提高放疗、化疗的抑制肿瘤的效率，提高和/或调节机体免疫及抗肿瘤机能，降低放疗和化疗的毒副反应，从而增强放疗和化疗的敏感性，提高治疗效果。本专利技术所述和厚朴酚脂质体冻干粉制剂的制备方法，用不同分子质量的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺掺入磷脂膜中，用脂质体载体包裹具有活性成分的和厚朴酚，溶解于有机溶剂三氯甲烷和甲醇中，用常规本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种和厚朴酚脂质体冻干粉制剂，其特征在于，该制剂包含：和厚朴酚２０－５０份、聚乙二醇－磷脂酰乙醇胺５－１５份、卵磷脂４０－６０份、胆固醇５－１５份，其中，卵磷脂与胆固醇的配比为３－１２∶１，聚乙二醇－磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子质量为２０００－８０００，以上各组分均以重量计。

【技术特征摘要】
1.一种和厚朴酚脂质体冻干粉制剂，其特征在于，该制剂包含和厚朴酚20-50份、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺5-15份、卵磷脂40-60份、胆固醇5-15份，其中，卵磷脂与胆固醇的配比为3-12∶1，聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子质量为2000-8000，以上各组分均以重量计。2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述聚乙二醇的分子质量为2000时，加入聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的量为5-15份。3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述聚乙二醇的分子质量为2000时，加入聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的量为10-15份。4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述聚乙二醇的分子质量为4000时，加...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏于全，陈俐娟，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]