有机化合物的组合制造技术

本发明专利技术涉及分别包含式（Ⅰ）的肾素抑制剂或其药学可接受盐和至少一种ＰＤＧＦ受体酪氨酸激酶抑制剂的组合，例如组合制剂或药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种组合(combination)，例如组合制剂或药物组合物，其分别包含肾素抑制剂或其药学可接受盐及至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(优选为N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺)或其药学可接受盐。因此，第一方面，本专利技术涉及分别包含下列物质作为活性成分的组合，例如组合制剂或药物组合物(i)肾素抑制剂或其药学可接受盐；和(ii)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学可接受盐。肾素抑制剂类包含具有不同结构特征的化合物。例如，可以提出的选自下列物质的化合物ditekiren(化学名[1S-[1R*，2R*，4R*(1R*，2R*)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酸酰胺(histidinamide))；特拉吉仑(terlakiren)(化学名[R-(R*，S*)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)；zankiren(化学名[1S-[1R*[R*(R*)]，2S*，3R*]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧-3-苯基丙基]氨基]-4-噻唑丙酰胺)，尤其是它们的盐酸盐；分别为式(A)和(B)的RO-66-1132和RO-66-1168； 特别优选的是式(I)的化合物， 化学定义为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺(下文“阿利克仑(aliskiren)”[国际非专利名])，在EP 678503 A中具体公开。特别优选的是其半富马酸盐。术语“至少一种”是指除了肾素抑制剂外，还可以组合一种或多种，例如两种以及三种本专利技术具体说明的活性成分。本专利技术使用的PDGF-R-，酪氨酸激酶抑制剂优选选自下列化合物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺、PDGF-受体异构体的抑制剂、Mahboobi S等人在J.Med.Chem.2002，451002-1018中描述的并在此引为参考的化合物；具有CAS号71897-07-9的PDGF受体激酶阻断剂AG1295；Kovalenko M等人，Cancer Res.1994 546106-6114和Ludewig D等人，Cell Tissue Res.2000，29997-103描述的并在此引为参考的AG1295/96；CT52923(4-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1-哌嗪硫代羧酰胺(piperazinethiocarboxamide))；RP-1776；GFB-111；吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮，SU-102(SUGEN开发)；具有CAS号146535-11-7的AG1296；Aventis Pharma开发的RPR101511A；ZymoGenetics开发的CDP860和Zvegf3；来自Pfizer的CP673451和PD 170262；具有CAS号190726-45-5的Kl 6783，日本Kirin Brewery开发的一种PDGF-R抑制剂；日本的Kyowa Hakko和美国的Millenium Pharmaceuticals开发的KN1022；Pfizer开发的AG 13736；Chiron Corporation开发的CHIR 258；来自Millenium Pharmaceuticals的MLN 518和来自SUGEN-Pfizer的SU11248、来氟米特(Leflunomide)或它们的药学可接受盐。CT52923已由Matsuno K等人，在日本，东京，the PharmaceuticalSociety of Japan，Division of Medicinal Chemistry(日本药学会，药物化学分会)1998年11月25-27日的18thSymposium on Medicinal Chemistry(第18届药物化学会议)上“Synthesis and structure activity relationships ofPDGF receptor phosphorylation inhibitor-1”摘要2-P-05中描述。RP-1776，一种环肽，分离自链霉菌属菌种(Streptomyces sp.)KY11784的培养液。例如，Toki S，Agatsuma T等人，J.Antibiot.(东京)2001年5月；54(5)405-14对其进行了描述。GFB-111描述于，例如，在Blaskovich MA等人，Nat.Biotechnol.2000年10月；18(10)1065-70和在Delarue F等人，91stAnnual meeting of theAmerican Association for Cancer research(美国癌症研究协会第91届年会)，41458，2000中。吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮描述于，例如，Teller S，Eur.J.Med.Chem.2000年4月；35(4)413-27中。CDP 860是源自人类抗血小板源生长因子β受体的抗体的聚乙二醇化(pegylated)抗体片段。PD 170262或2-[4-(2-二乙氨基乙氧基)苯基氨基]-8-甲基-6-(3-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮是对血小板源生长因子酪氨酸激酶具有选择性的酪氨酸激酶的有效抑制剂。一系列2-氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶的合成和酪氨酸激酶抑制活性描述于，例如在Klutchko S.等人，213thAmericanChemical Society National meeting(第213届美国化学学会全国会议)摘要MEDI 201(海报)，1997，美国中。KI 6783或4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉描述于，例如在Kubo K.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 72935-2940，1997和Yagi M.等人，Exp.Cell Research 234285-92，1997中。抑制PDGFR磷酸化的KN1022或6，7-二甲氧基-4-[4-(4-硝基苯基)氨基羰基哌嗪-1-基]-喹唑啉描述于，例如在217thAmerican Chemical SocietyNational meeting(第217届美国化学学会全国会议)摘本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含下列物质作为活性成分的组合：（ｉ）肾素抑制剂或其药学可接受盐；（ｉｉ）至少一种ＰＤＧＦ受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学可接受盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-1-22 60/538,2221.一种包含下列物质作为活性成分的组合(i)肾素抑制剂或其药学可接受盐；(ii)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学可接受盐。2.根据权利要求1所述的组合，其中所述PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺、CT52923、(4-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1-哌嗪硫代羧酰胺)、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮、SU 102、AG1296、AG1296和RPR101511A，或在每种情况下它们的药学可接受盐。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合，其中所述肾素抑制剂选自2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺、detikiren、特拉吉仑和zankiren或它们的药学可接受盐。4.根据权利要求1或权利要求2所述的组合，其中所述肾素抑制剂是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺或其药学可接受盐。5.一种包含下列物质作为活性成分的组合(i)2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺或其药学可接受盐；和(ii)选自N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺或在每种情况下它们的药学可接受盐的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂。6.根据权利要求4或权利要求5所述的组合，其中所述活性成分(i)是其半富马酸盐形式且所述活性成分(ii)是其单甲磺酸盐形式。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合制剂或药物组合物形式的组合。8.本发明还涉及一种预防、延缓或治疗选自癌症、血栓形成、牛皮癣、纤维化、硬皮病、动脉粥样硬化、再狭窄、心血管肥厚或心血管肥厚性重塑或高血压诱发的心血管疾病、心脏肥大、心肌梗死后的心脏重塑、扩张型或肥厚型心肌病中的肺充血及心脏纤维化、左或右心室肥大、糖尿病肌病、充血性心力衰竭中的中风预防、在动脉和/或在大血管中的肥厚性中层肥厚、高血压诱发的血管损伤、肠系膜脉管系统肥厚、例如在肾门静脉切除之后的肾脏高滤过、慢性肾病中的蛋白尿症、高血压导致的肾动脉病、肾硬化或高血压性肾硬化、肾小球膜增生、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、尤其是2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、X综合症、经前期综合症、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、...

【专利技术属性】
技术研发人员：DL费尔德曼，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]