虾青素中间体的制备方法技术

本发明专利技术为６－羟基－３－（３－羟基－３－甲基－１，４－戊二烯）－２，４，４－三甲基－２－环己烯－１－酮的制备方法。现有方法的合成路线长，总收率低；工艺复杂，成本高。本发明专利技术包括以下步骤：ａ．以３－（３－羟基－３－甲基－１，４－戊二烯）－２，４，４－三甲基－２－环己烯－１－酮为起始原料，在溶剂、强碱、保护基反应剂存在下进行烯醇化得到式Ⅲ化合物；ｂ．对所述的式Ⅲ化合物加溶剂、环氧化试剂进行选择性环氧化得到式Ⅳ化合物；ｃ．在酸性或碱性条件下，脱除式Ⅳ化合物上的保护基，得所需产物。本发明专利技术为三步合成法，简化了工艺，降低了生产成本；反应的选择性和收率都非常高，几乎都是定量反应，总收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，具体地说是6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮的制备方法。
技术介绍
虾青素是非维生素A原的类胡萝卜素，广泛应用于保健品、药品、化妆品、食品及饲料添加剂等的生产中。在食品中，不仅可以着色，还可以有效地起到保鲜，防止变色、变味、变质的作用，也可以用于饮料、食品、调料等的着色。虾青素有艳丽的颜色，并可以与肌动蛋白非特意性结合，目前广泛应用于水产饲料中，可以改善养殖鱼类的皮肤和肌肉色泽，增加鱼虾类的抗病能力。虾青素的生产有两种方法，一种是发酵提取法，另一种是化学合成法。发酵提取法由于产量小，成本高，在市场上占有量很小，目前90％以上的虾青素都是通过化学合成法得到。现有工业上可行的虾青素的合成方法在文献Ep5748；Helv.chim.acta 64(1981)，2436；US5455362；Pure.Appl.Chem.vol74，No8，pp1369-1382，2002中均做了描述，合成路线如下C9+C6→C15；C15+C10+C15→C40 其用到重要的中间体6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(I)。而目前合成(I)是以6-氧代异佛尔酮为起始原料，需要经过七步反应，如果加上制备六碳合成单元的四步反应，总共十一步反应，最后得到化合物(I)，合成路线长，总收率低；工艺复杂，成本高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，提供一种三步合成6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮的方法，简化工艺，缩短合成路线，降低生产成本，提高总收率。本专利技术采用如下的技术方案，其特征在于包括以下步骤a、以3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮为起始原料，在溶剂、强碱、保护基反应剂存在下进行烯醇化得到式III化合物；b、对所述的式III化合物加溶剂、环氧化试剂进行选择性环氧化得到式IV化合物；c、在酸性或碱性条件下，脱除式IV化合物上的保护基，得6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮。本专利技术以合成角黄素的起始原料3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮经过三步反应得到6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮，比现有虾青素中间体的七步合成方法缩短了四步反应，简化工艺，降低生产成本。本专利技术进行的三步反应的选择性和收率都非常高，几乎都是定量反应，总收率高。在第二步选择性环氧化反应中，我们从普通的化学知识知道，烯醇化的双键反应活性是普通双键的十万倍，这一点在我们的专利技术中得到了证实，即环氧化选择性非常好，基本上看不到其他杂点出现。合成方程式如下 进而用式I化合物，即本专利技术制备得到的6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮可以合成虾青素 式III化合物和式IV化合物中R1、R2可以是相同或不同的硅烷基团，例如常用的三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基等，也可以是相同或不同的脂肪烷烃或芳香烃基团例如甲基，苄基，甲氧基甲基，四氢吡喃基等。为此，本专利技术对第一步反应(即步骤a)中采用了以下二种不同的处理方法1)所述的，在步骤a中，先用保护基反应剂将3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮的叔羟基进行保护，反应的温度为-40℃～40℃；再用强碱及保护基反应剂对3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮的羰基进行烯醇化保护，反应的温度为-20℃～-10℃，得式III化合物。此处理方法先将式II化合物的叔羟基用保护基反应剂保护起来，再用保护基反应剂将式II化合物羰基进行烯醇化保护。当前、后两次用的保护基反应剂为同一种反应剂时，式III化合物中的R1与R2为相同的基团；前、后两次用的保护基反应剂为不同的两种反应剂时，式III化合物中的R1与R2为不同的基团。2)所述的，在步骤a中，用强碱及保护基反应剂同时对3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮的叔羟基和羰基进行保护，反应的温度为-40℃～-10℃，得式III化合物。在强碱作用下，将式II化合物的叔羟基去质子化，同时碱又夺取羰基上的α氢形成烯醇负离子，然后用保护基反应剂在上述两个位置上保护基进行保护。由于此处理方法用保护基反应剂同时对式II化合物的叔羟基和羰基进行保护，得到式III化合物中的R1与R2为相同的基团。上述两种不同的处理方法，其目的都是为了保护式II化合物的叔羟基和羰基，避免此两基团在下一步反应中受到破坏。所述的在步骤a中，所用的反应溶剂是不与强碱发生反应的溶剂，其优选为正己烷、甲基环己烷、正庚烷、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃。所述的，在步骤a中，所用的强碱为有机锂化物，也可以为有机钠或钾化物；所述的有机锂化物优选为正丁基锂、甲基锂、二异丙氨基锂、六甲基二硅烷氨基锂或氨基锂；所述的有机钠化物优选为叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、六甲基二硅烷氨基钠或苯基钠；所述的有机钾化物优选为叔丁醇钾。所述的，在步骤a中，所用的保护基反应剂可以是硅烷类化合物或活性卤化物；所述的硅烷类化合物优选为三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷，所述的活性卤化物优选为氯苄、溴苄、氯甲基甲基醚或氯甲基苄基醚。所述的，在步骤b中，反应的温度为-30℃～-10℃，反应的溶剂为烷烃类、芳香烃类、醚类、卤代烃类或酯类溶剂，所述的环氧化试剂为有机过氧酸或有机过氧化物；环氧化试剂的投料量以摩尔数计算，比式III化合物的摩尔数稍过量一点，为式III化合物的1-1.1倍，环氧化试剂以滴加的方式加入到式III化合物的溶液中，滴加完毕通过TLC检测原料式III化合物消失时即为反应终点。式III化合物被环氧化形成式IV化合物是本专利技术非常重要的一步，式III化合物中有三个双键，其中两个普通双键，一个烯醇化双键，通过控制环氧化试剂的投料速度和投料量，控制反应温度和时间，可以非常高选择性地将烯醇化双键环氧化而不影响其余两个双键。反应的温度在-70℃-0℃，最佳温度在-30℃--10℃进行。所述的，在步骤b中，所述的有机过氧酸优选为过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或过氧邻苯二甲酸，间氯过氧苯甲酸由于其稳定性好，易溶于有机溶剂等特点而作为最优选；所述的有机过氧化物优选为叔丁基过氧化氢；所述的烷烃类溶剂优选为正己烷、甲基环己烷或正庚烷；所述的芳香烃类溶剂优选为甲苯；所述的醚类溶剂优选为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚；所述的卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷或三氯甲烷；所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。反应溶剂最优选为二氯甲烷或三氯甲烷。根据式IV化合物上的保护基来选择在酸性还是在碱性条件下脱除保护基，得到本专利技术的目标化合物。我们利用的起始原料式II化合物可以按文献J.Org.Chem.，Vol 48，No.2,1983的方法以α紫罗兰酮(α-ionone)为原料很方便地合成 本文档来自技高网...

【技术保护点】
虾青素中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：ａ、以３－（３－羟基－３－甲基－１，４－戊二烯）－２，４，４－三甲基－２－环己烯－１－酮为起始原料，在溶剂、强碱、保护基反应剂存在下进行烯醇化得到式Ⅲ化合物；ｂ、对所述的式Ⅲ化合物加溶剂、环氧化试剂进行选择性环氧化得到式Ⅳ化合物；ｃ、在酸性或碱性条件下，脱除式Ⅳ化合物上的保护基，得６－羟基－３－（３－羟基－３－甲基－１，４－戊二烯）－２，４，４－三甲基－２－环己烯－１－酮。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：皮士卿，潘亚金，郭宇翔，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]