（－）多沙唑嗪甲磺酸盐在制备治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的药物制剂中的应用制造技术

（－）多沙唑嗪在制备治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的药物制剂中的应用，本发明专利技术的（－）多沙唑嗪（甲磺酸或盐酸）盐对血压和心脏的作用显著弱于（±）多沙唑嗪（甲磺酸或盐酸）盐和（＋）多沙唑嗪（甲磺酸或盐酸）盐。因而，作为治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的（－）多沙唑嗪制剂，其不良反应明显少于（±）多沙唑嗪（甲磺酸或盐酸）盐和（＋）多沙唑嗪（甲磺酸或盐酸）盐，预示着很好的药用前景，本发明专利技术的（－）多沙唑嗪（甲磺酸或盐酸）盐可加强大鼠离体心肌收缩力，而（±）多沙唑嗪（甲磺酸或盐酸）盐和（＋）多沙唑嗪（甲磺酸或盐酸）盐明显抑制大鼠离体心肌收缩力。因而，作为治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的（－）多沙唑嗪制剂，预示着更高的用药安全性。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及使用具有光学活性的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐的特异性的治疗下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)或膀胱过度活动(over active bladder，OAB)的应用，其可以特异性地阻断下尿路(膀胱、输尿管、前列腺)平滑肌的α1受体以及中枢和下尿路神经的α1受体，同时可以避免或明显减轻了(±)多沙唑嗪(英文名全称为doxazosin mesylate，中文名全称为甲磺酸多沙唑嗪或喹唑嗪，缓释型的商品名为可多华)对心血管系统和中枢神经系统的不良反应。更具体的，本专利技术涉及使用光学活性的(-)(左旋)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐(包括甲磺酸盐的I型、II型、III型、IV型、V型、VI型结晶以及盐酸盐的I型、II型、III型结晶)的特异性治疗下尿路症状或膀胱过度活动的(-)多沙唑嗪制剂。
技术介绍
1998年Abram提出将下尿路的梗阻和刺激症状统称为下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)，该症状包括尿频、尿急、夜尿增加、尿线中断、尿不尽感、排尿时间延长和尿失禁等；其中发生率前5位的症状依次为尿频、夜尿增加、尿不尽感、尿急和尿失禁，此5种症状均为下尿路刺激性症状。目前，亦常采用膀胱过度活动(over active bladder，OAB)来描述有或无尿失禁的LUTS，因此LUTS有取代尿频尿急综合征、尿道综合征和前列腺病这些术语的趋势；应用OAB更能集中表达出LUTS这类症候群，而无需参照特定的病因(高建平.前列腺疾病与下尿路症状，医学研究生学报，2006，19(2)97-99.)。LUTS或OAB是由下尿路功能障碍引起的一系列下尿路症状。研究表明，对社区50～85岁老年人群发生的下尿路症状采用国际前列腺症状评分(IPSS)进行评价时，发现有症状的患者占总数的91.0％，其中得分在8～35分的中重度症状患者高达47.0％；中、重度LUTS的发生率随年龄增长而增高(王雪飞.衰老对膀胱功能影响不容忽视，《健康报》2006年1月13日)。良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia，BPH)、良性前列腺肥大症或良性前列腺梗阻是老年男性中，引起LUTS最常见的疾病；但是，近年医学研究结果表明多种疾病均可引起LUTS或OAB(高建平.前列腺疾病与下尿路症状，医学研究生学报，2006，19(2)97-99.)。研究结果证实，多发性硬化、脑卒中、糖尿病、阿尔茨海默病、椎管狭窄、脊髓损伤、脊髓发育不良等神经系统的疾病和外伤可导致LUTS或OAB；良性前列腺肥大、膀胱颈功能失调、后尿道瓣膜或外括约肌协同功能障碍、脊髓发育不良、Hinman综合征和医源性梗阻引起的膀胱出口梗阻亦可造成LUTS；此外，患有真性尿失禁、内括约肌功能缺陷或两者共同存的女性病人均会有LUTS主诉(高建平.前列腺疾病与下尿路症状，医学研究生学报，2006，19(2)97-99.)。有关LUTS和OAB病因的研究结果还揭示，LUTS和OAB常见于老年患者，该类患者有逼尿肌反射亢进和收缩能力的损害，患病率高达60％，膀胱测压可发现有膀胱过度活动，膀胱排空不完全，但无梗阻；慢性前列腺炎、慢性盆腔疼痛综合症、前列腺癌、尿道狭窄也可出现LUTS和OAB(高建平.前列腺疾病与下尿路症状，医学研究生学报，2006，19(2)97-99.)。目前认为，LUTS和OAB的发生与分布于前列腺的α1受体有关，因此可以用α1受体阻断药减轻括约肌紧张程度和前列腺收缩程度，从而缓解症状。α1受体阻断药是目前公认的治疗BPH引起的LUTS和膀胱排出道梗阻的首选药，但其明确的作用机制尚未阐明。临床上观察到，在无膀胱排出道梗阻的情况下，α1受体阻断药也可明显改善BPH患者的临床症状；特别是还可减轻女性患者的LUTS和OAB症状；因此，可以推论LUTS和OAB也与多种前列腺外组织包括膀胱、后尿道以及中枢神经系统中的α1受体有密切的关系(孙颖浩.α1受体阻断药治疗良性前列腺增生研究进展，中华男科学杂志，2004，10(7)483-485)。因此，对α1受体有高度选择性的受体阻断药，可以有效地改善尿路梗阻症状(Eri LM，Tveter KJ，α-Blockade in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia，JUrol.，1995，154923～934.)。(±)多沙唑嗪英文名全称为doxazosin mesylate，中文名全称为甲磺酸多沙唑嗪或喹唑嗪，缓释型的商品名为可多华，英文商品名有Dox、Cardura、Alfadil，代号为UK33274或UR33274227，由美国辉瑞(Pfizer)制药有限公司生产。多沙唑嗪(doxazosin)最早公开于US4,188,390中，于1988年上市，是长效选择性α1受体阻断药，已被用于治疗高血压和BPH(《默克索引》Merck Index，第12版，1996年，第3489条)。其结构如下 该化合物的系统命名为4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二氧六环-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉或记作1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-基)羰基]哌嗪。目前市售的多沙唑嗪制剂为甲磺酸盐，是含有左旋和右旋多沙唑嗪的外消旋体混合物。尽管(±)多沙唑嗪作为选择性α1受体阻断药，可以缓解BPH尿路梗阻的症状，但是发现其具有明显的心血管方面和中枢方面的副作用，例如低血压、眩晕、头痛、口干、不安、紧张、出汗、心动过速和皮肤潮红等(Lepor H，Knapp-Maloney G，Sunshine H.A dose titration study evaluatingterazosin，a selective，once-a-day α1-blocker for the treatment of symptomaticbenign prostatic hyperplasia，J Urol.，1990，144(6)1393～7；Fulton B，Wagstaff AJ，Sorkin EM.DoxazosinAn update of its clinicai pharmacologyand therapeutic applications in hypertension and benign prostatic hyperplasia，Drugs，1995，49(2)295-320.)。Hatano等通过放射性配基实验和离体实验研究了(±)多沙唑嗪及其对映体(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪在人前列腺组织的药理学特性(HatanoA，Tang R，Walden PD，et al.The α-adrenoceptor antagonist properties of theenantiomers of doxazosin in the human prostate，Eur J Pharmacology，1996，313(1-2)135-143.)。研究结果证明，(±)多沙唑嗪及其对映体对α1受本文档来自技高网...

【技术保护点】
（－）多沙唑嗪在制备治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的药物制剂中的应用，同时避免或明显减轻了（±）多沙唑嗪（英文名全称为ｄｏｘａｚｏｓｉｎｍｅｓｙｌａｔｅ，中文名全称为甲磺酸多沙唑嗪或喹唑嗪，缓释型的商品名为可多华）对心血管系统和中枢神经系统等方面的不良反应。

【技术特征摘要】
1.(-)多沙唑嗪在制备治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的药物制剂中的应用，同时避免或明显减轻了(±)多沙唑嗪(英文名全称为doxazosin mesylate，中文名全称为甲磺酸多沙唑嗪或喹唑嗪，缓释型的商品名为可多华)对心血管系统和中枢神经系统等方面的不良反应。2.如1所述的(-)多沙唑嗪在制备治疗膀胱老化、膀胱颈功能失调、真性尿失禁、医源性膀胱出口梗阻所致的下尿路症状或膀胱过度活动的药物制剂中的应用。3.如1所述的(-)多沙唑嗪在制备治疗细菌性或非细菌性慢性前列腺炎、慢性盆腔疼痛综合症所致的下尿路症状或膀胱过度活动的药物制剂中的应用。4.如1所述的(-)多沙唑嗪在制备治疗良性前列腺肥大症或良性前列腺梗阻、前列腺癌所致的下尿路症状或膀胱过度活动的药物制剂中的应用。5.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：任雷鸣，
申请(专利权)人：任雷鸣，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]